高喜树碱类衍生物的定量构效关系研究

目的探讨高喜树碱类似物分子结构参数与抗肿瘤活性之间关系。方法综合运用密度泛函理论(DFT)、分子力学(MM2)、统计学及比较分子力场分析(Co MFA)等方法建立抗肿瘤高喜树碱类似物的二维(2D)、三维(3D)定量构效关系(QSAR)模型。结果所建最优2D-QSAR方程的交叉验证系数(q2)和拟合相关系数(R2)分别为0.658和0.762;Co MFA模型的q 2和非交叉验证系数(r2)分别为0.727和0.974,预测相关系数R2 pred为0.782。结论建立的2D/3D-QSAR模型具有良好统计学意义及合理、可信预报能力,可预测未知化合物的活性。     

咪唑并嘧啶类杀菌剂对大肠杆菌抑菌活性的QSAR研究

在B3LYP/6-311++(d,p)水平上对26个咪唑并嘧啶类抗菌剂进行全优化和振动分析计算,得到各分子的量子参数、拓扑指数和热力学参数。应用遗传算法(GA)-主成分分析法(PCA)-神经网络(PNN)筛选出与抗菌活性密切相关的6个参数作为分子描述符;采用主成分神经网络方法建立了咪唑类抗菌剂与大肠杆菌抑制活性的定量结构—活性关系(QSAR)模型,同时采用内外部双重验证的方法检验模型的稳定性。模型的统计学参量如下:相关系数的平方(R~2)、留一法(LOO)交互验证相关系数(Q_(LOO)~2)、外部样本验证相关系数(Q_(F1)~2)、均方根误差(RMSE)分别为0.9991、0.9989、0.9996和0.155。结果表明:最低空轨道能(E_(lumo))和正辛醇/水分配系数(logP)是影响咪唑并嘧啶类杀菌剂的抗菌活性的主要因素,模拟外部验证和交叉验证表明模型具有良好的稳健性和预测能力,可用于同系列化合物抗菌活性的预测。     

2-芳氧基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成及其抑菌活性研究

以自制2-氨基-4-甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-噻吩-3-甲酸乙酯为起始原料制得膦亚胺,膦亚胺与苯基异氰酸酯作用得到碳二亚胺,在碳酸钾的催化下,碳二亚胺与酚反应得到4个新型的2-芳氧基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物(3a-3d),收率为70%~86%,通过1 H NMR、MS和元素分析等方法对合成化合物进行了结构表征,并初步测定了合成化合物的生物活性。结果表明,目标化合物对常见农作物部分菌体均表现出一定的抑菌活性,其中以2-萘氧基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮活性最好,在浓度为5×10-5g/L时,对苹果轮纹菌的抑制率达到80%。     

拮抗菌株AFR0406对小麦赤霉病菌和纹枯病菌的生物活性测定

从受禾谷镰刀菌侵染的小麦麦穗中分离筛选出一种对小麦赤霉菌(Fusarium gram inearum)和纹枯病菌(Rhizoctonia cerealis)具有拮抗作用的拮抗细菌AFR0406。经16S rDNA(GENBANK Accession No.DQ435531)序列分析,初定为多黏类芽孢杆菌(Paenibacillus polymyxa)。AFR0406活菌及其代谢产物对小麦赤霉菌的平均抑菌带半径为0.8 cm,对小麦纹枯病菌的抑菌带半径为0.78 cm,对小麦赤霉菌分生孢子萌发的抑制率达90%,且高温处理对其抑制活性不发生改变,是一个非常有应用前景的菌株。     

含双肟醚结构的2-甲氧亚氨基-2-(2-(取代苯基)苯基)乙酰甲胺系列衍生物的合成和抑菌活性研究

2-甲基苯甲酰甲酸甲酯通过与甲胺、甲氧基胺的盐酸盐、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)和取代苯乙酮肟多步反应合成了11个含双肟醚结构的2-甲氧亚氨基-2-(2-(取代苯基)苯基)乙酰甲胺的衍生物(G1～G11)。目标化合物的结构经IR、1H NMR和GC-MS确认。用10μg.mL-1目标化合物进行初步离体抑菌活性试验,结果表明:G4对油菜菌核病、蔬菜灰霉病、小麦赤霉病、小麦纹枯病有抑菌活性;G11对蔬菜灰霉病、小麦赤霉病、小麦纹枯病有抑菌活性。     

萘乙酸衍生物的合成及其生物活性的测定

从α-萘乙酸出发,衍生合成了萘乙酸甲酯、萘乙酰肼、丙酮萘乙酰腙、唑酮萘乙酰腙、萘乙酸三唑醇酯和萘乙酸烯唑醇酯,并通过核磁共振氢谱进行了结构表征.测定了所有化合物诱导大豆苗生根的活性和萘乙酸三唑醇酯、萘乙酸烯唑醇酯的室内抑菌活性.结果表明,所有衍生物均具有一定的植物生长调节活性,其活性的大小与化合物的油水分配系数没有直接的相关性;α-萘乙酸与三唑醇和烯唑醇等杀菌剂成酯反应后,酯化产物的抑菌活性比三唑醇和烯唑醇本身的抑菌活性低.     

基于分子电性距离矢量的CDK4抑制剂Fascaplysin定量构效关系研究

海洋生物的多样性、活性物质结构的新颖性以及海洋环境的独特性使得海洋生物成为天然抗肿瘤活性物质的重要来源之一。以分子电性距离矢量(MEDV-13)为结构描述子,应用基于预测的变量筛选(VMSP)方法,对44种海洋Fascaplysin类CDK4抑制剂的活性作用数据进行模拟分析,获得一个6变量的定量结构—活性关系(QSAR)模型,而且对样本内部使用LOO(Leave-One-Out)验证方法、外部通过测试集对模型进行了验证。模型相关系数r=0.923 9,LOO交互检验相关系数q=0.878 9,显示模型具有良好的估计能力和对外部样本的预测能力。随后,计算了模型最优子集各变量对生物活性的碎片贡献率,结果显示,影响抑制剂活性的主要分子结构单元为=C-(或-C-)、>C-、>N-、-O-以及二联苯中苯环的位置,苯环在对位时对活性有利。研究亮点:发展小分子CDK4抑制剂是当前癌症治疗的新研究领域。首次使用QSAR方法对44种海洋Fascaplysin类化合物的生物活性与其分子结构之间的定量关系进行研究,且对模型进行了内部验证和外部验证,计算了基团对活性的贡献大小。     

小菜蛾共生真菌棒曲霉XCE02的代谢产物及抗菌活性

【目的】研究小菜蛾共生真菌棒曲霉Aspergillus clavatus XCE02代谢产物及其抗植物病原真菌的活性。【方法】柱层析技术分离纯化XCE02代谢产物,并运用波谱技术鉴定结构;滤纸片扩散法测试代谢产物对香蕉炭疽菌和小麦赤霉菌的抑菌活性。【结果】分离鉴定出gliomasolide A、Sch725674、gliomasolide C、clavatustide A、clavatustide B、20-羟基麦角甾-4,6,8(14),22-四烯-3-酮、黄嘌呤、麦角甾醇、过氧化麦角甾醇和丁二酸10个化合物。在250μg/mL时,gliomasolide A、Sch725674和gliomasolide C对香蕉炭疽菌和小麦赤霉菌显示了高度抗菌活性,clavatustide A和clavatustide B对香蕉炭疽菌和小麦赤霉菌显示了中度抗菌活性,20-羟基麦角甾-4,6,8(14),22-四烯-3-酮对小麦赤霉菌显示了中度抗菌活性。【结论】从曲霉属分离到了gliomasolide A、gliomasolide C和20-羟基麦角甾-4,6,8(14),22-四烯-3-酮,gliomasolide A、Sch725674和gliomasolide C可作为相应抗菌农药先导化合物开展深入研究。     

盐酸小檗碱对植物病原真菌抑制作用及其抑菌的生理指标分析

采用菌落直径离体测定法测定盐酸小檗碱对19种植物病原真菌的菌丝生长抑制作用并探讨其抑菌机理.以小麦赤霉菌为例,通过显微镜观测盐酸小檗碱对病原真菌菌丝形态结构的影响;利用电导率法测定盐酸小檗碱对细胞膜通透性的影响及对病原真菌的物质吸收、代谢过程的影响.结果表明,不同质量浓度的盐酸小檗碱均具有广谱抑菌活性.在药物胁迫下,小麦赤霉菌菌丝生长受到了明显抑制,电导率增加,细胞膜通透性降低,细胞膜结构、功能的稳定性遭到破坏.同时,盐酸小檗碱还影响小麦赤霉菌菌丝的还原糖吸收利用,但对琥珀酸脱氢酶的比活力影响不大.     

赤霉菌粗毒素对小麦幼苗活性氧代谢的影响

比较赤霉菌粗毒素液或外源SA预处理抗病和感病小麦幼苗不同时间,叶片活性氧代谢变化.结果表明:赤霉菌粗毒素液处理小麦幼苗根部2～48 h后,O2-产率先增加后降低,感病品种(川麦28)H2O2含量逐渐增加;用外源SA预处理小麦幼苗叶片2 h后再用赤霉菌粗毒素液处理小麦幼苗根部2～48 h,抗、感病品种的O2-产率和H2O2含量均明显提高,且抗病品种(89107)先于感病品种达到其峰值,粗毒素液处理24 h后抗性品种保护酶(SOD,CAT和POD)活性比感病品种的高.抗病品种PAL活性变化对SA预处理响应强烈.SA可能作为信号分子之一,诱发小麦幼苗对赤霉菌粗毒素液产生一定的系统抗性.     

倍半萜类抗癌抑制剂的定量构效关系研究

对具有抑制人早幼粒白血病细胞(HL-60)活性的倍半萜类化合物进行二维定量构效关系研究,利用遗传算法建立2D-QSAR模型,得到10个具有较好预测能力的QSAR模型。分析模型得出:脂水分配系数(ALogP)、分子量(Molecular_Weight)与化合物活性呈正相关,偶极距x分量(Dipole_X)、分子表面积(Molecular_SurfaceArea)与化合物活性呈负相关;倍半萜2D-QSAR模型中独特的2个分子参数分别是VSA_AlogP[2]和VSA_AlogP[10];VSA_AlogP[2]参数与化合物抗癌活性呈正相关,在此区域内增加羟基等影响分子脂水分配系数的官能团能增加化合物的抗癌活性,VSA_AlogP[10]参数与化合物活性呈负相关,此区域内减少羟基等影响分子酯水分配系数的官能团会增加化合物的抗癌活性。该组模型将为新型抗癌类药剂的筛选以及新型抗癌类药物设计提供指导。     

芳香羧酸衍生物驱避剂活性测定及定量构效关系的研究

 用家蝇作为实验昆虫，测定了40个芳香羧酸衍生物的驱避活性，并对其结果进行了定量构效关系的研究。结果显示，化合物B#-6、B#-8、M#-2、E#-6具有较高的驱避活性；沸点参数B是影响化合物驱避活性的主要因素。而化合物取代基的体积不应大于苯；取代基的亲脂性（logP）应在3.50左右。     

有机物对孔雀鱼急性毒性的电性距离矢量模型研究

[目的]建立一种预测有机物对孔雀鱼急性毒性(pLC50)的定量结构-活性相关性(QSAR)模型。[方法]基于化学拓扑理论,计算了19种有机物的分子电性距离矢量(Md)。运用多元统计回归方法,建立这些有机物对孔雀鱼pLC50与Md的QSAR模型。[结果]经最佳变量子集回归,建立了它们的最佳三元数学模型,传统的判定系数(R2)为0.958,逐一剔除法的交互验证系数(Q2)为0.920。[结论]该模型具有良好的稳健性及预测能力。     

人工神经网络用于有机磷酸酯类定量结构活性关系研究

采用人工神经网络(ANN)建立了35种有机磷酸酯类化合物的结构及其对家蝇急性毒性之间的定量关系模型(ANN模型),以35种有机磷酸酯类化合物的分子电性距离矢量作为输入、对家蝇的急性毒性作为输出,采用内外双重验证的办法分析和检验所得模型的稳定性,所构建网络模型的相关系数为0.999 9、交叉检验相关系数为0.995 8、标准偏差为0.114 1、残差绝对值≤0.40,应用于外部预测集,外部预测集相关系数为0.986 0。而多元线性回归(MLR)法模型的相关系数为0.976 0、标准偏差为0.256 8、残差绝对值≤0.57,外部预测集相关系数为0.975 8。结果表明,ANN模型获得了比MLR模型更好的拟合效果。     

有机磷农药氯过氧化物酶反应活性的定量构效研究

氯过氧化物酶（CPO）是应用最广的一种过氧化物酶，能催化一系列底物的氧化。采用量子化学从头算方法在HF／6—31G（d）水平下计算了7种含S=P键的有机磷农药的多个量子化学参数，运用偏最小二乘法建立CPO对有机磷农药反应活性的定量结构-活性关系（QSAR）模型。结果表明，CPO对有机磷农药的反应活性与所考查的量子化学参数之间存在非线性关系。以对数关系建模得到了相关系数为0．910的模型，该模型具有较高的拟合精度和较强的预测能力。模型辅助分析表明。农药分子的S=P键中S原子电荷的大小对氧化活性的影响最大，P原子电荷大小的影响次之，分子偶极矩对氧化活性也有一定影响：农药分子中S原子带负电荷越多，P原子所带正电荷越多，分子极性越小，该农药就越容易被CPO催化氧化。最后运用所得模型预测了2种有机磷农药的CPO反应活性。     

基于QSAR法的取代苯酚类化合物对京杭大运河混合菌急性毒性研究

以京杭运河秦洪桥断面河水混合菌为受体,采用细菌生长抑制试验,测定了8种取代苯酚化合物的急性毒性,得到24h—lgIC50值;并通过对11种理化参数进行因子分析和逐步回归分析,建立了毒性指标-IgIC50对（TSA）2和△H1的QSAR预测模型。结果表明,取代苯酚类化合物毒性的大小主要取决于分子的化学活性和分子结构的稳定性。     

人工神经网络用于异噻唑啉酮的定量结构-活性关系研究

采用误差反传前向人工神经网络(artificial neural network,ANN)建立了21种2-(4-取代-苯基)-3-异噻唑啉酮类化合物的结构与其抗菌活性之间的定量关系模型(ANN模型),以21种3-异噻唑啉酮类化合物的量子化学参数和拓扑指数作为输入、抗菌活性作为输出,所构建网络模型的交叉检验相关系数为0.991 6、标准偏差为0.080 1、残差绝对值≤0.221,应用于外部预测集,预测集相关系数为0.973 1;而多元线性回归(multiple linearregression,MLR)法模型的相关系数为0.841 8、标准偏差为0.303 9、残差绝对值≤0.636。结果表明,ANN模型获得了比MLR模型更好的拟合效果。     

取代芳烃对大型蚤急性毒性的定量构效关系研究

[目的]建立具有良好相关性和稳定性的取代芳烃对大型蚤定量结构-活性关系（QSAR）模型。[方法]采用Gaussian03程序包中密度泛函理论（DFT）B3LYP方法计算取代芳烃的部分结构参数和毒性参数。[结果]-lgEC50的回归方程为-lgEC50=4.496＋1.5×10-2MM＋9.958×EHOMO＋0.677×ΔQR;方程中各自变量的变异膨胀因子（VIF）分别为：1.508、1.364和1.157。取代芳烃对大型蚤急性毒性的主要影响因子为分子量MM、分子最高占有轨道能EHOMO和苯环上净电荷增量ΔQR,且这3个结构参数与-lgEC50正相关,其标准系数分别为0.986、0.289和0.175。分子量越大,分子总能量（能量为负值）越低,化合物越稳定,毒性越大;分子量越大,lgP越大,化合物的脂溶性越大,毒性越大。[结论]该试验建立的模型具有良好的稳定性和很强的预测能力。     

2,3-二甲氧基-5-甲基苯酚衍生物的合成及生物活性

以2-羟基-5-甲基苯乙酮为原料,经溴化、甲醚化、Baeyer-Villiger氧化、醇解、Ullman反应得到具有杀虫活性的苦皮藤内生菌代谢产物2,3-二甲氧基-5-甲基苯酚。以对甲酚为原料,经溴化、Ullman反应和甲醚化反应得到3,4,5-三甲氧基甲苯,所合成化合物结构经核磁共振确认。测定了这些化合物对3龄粘虫（My-thimna separataWalker）幼虫的毒杀活性和对某些植物病原菌的抑菌活性。其中部分化合物在500 mg/kg的浓度下有较强的抑菌活性。     

可见光响应氮杂化TiO2-N薄膜对水源水体的杀菌作用

以尿素为氮源,采用Sol-gel法及浸渍-提拉法制备氮杂化TiO2-N薄膜,并运用正交试验法优化TiO2-N薄膜的最佳制备条件;利用AFM分析技术对TiO2-N薄膜表面形貌进行表征;在太阳光光催化反应器中,探讨TiO2-N薄膜对饮用水供水水源水体中大肠菌群的杀菌作用。结果表明,热处理条件是影响TiO2-N薄膜制备的关键因素,各个影响因素的主次顺序为热处理温度〉停留温度〉热处理时间,在最佳条件下制备的TiO2-N薄膜,在太阳光作用下光解30min时,对饮用水供水水源水体中大肠菌群的杀菌率达到57.7%以上;Ag的协同掺杂（Ag-TiO2-N）或在TiO2-N薄膜表面的沉积（Ag/TiO2-N）,显著提高了TiO2-N薄膜的杀菌作用,对大肠菌群的杀菌率可达90%以上。