基质金属蛋白酶与心血管系统疾病

基质金属蛋白酶(MMPs)是一类锌、钙依赖性的蛋白水解酶家族,是细胞外基质降解的主要介质,MMPs的正常表达及MMPs/组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)比例适当是维持心肌胶原纤维、心脏结构正常的重要因素。有研究表明,许多心血管疾病的病理发展过程中均出现MMPs的表达及活性过度增强或MMPs/TIMPs比例失调,它们共同参与了心脏组织的重构,引起了心腔扩大,室壁变薄,从而导致心功能的进一步恶化,所以合理调控MMPs的表达和活性将有利于心血管疾病的治疗。本文对MMPs在心血管疾病发生发展中的作用作一综述。     

MMP-2、MMP-9及TIMP-1、TIMP-2在TPV感染OMK细胞中的表达及其与感染的关系

【目的】研究在特纳河痘病毒(Tanapox virus,TPV)感染枭猴肾上皮细胞(Owl monkey kidney epi-thelial cells,OMK)过程中,基质金属蛋白酶-2(Matrix metalloproteinase-2,MMP-2)、MMP-9和其组织抑制剂(Tissueinhibitor of metalloproteinase,TI MP)TI MP-1、TI MP-2的表达变化及其与感染的关系。【方法】用MMPs高特异性抑制剂(MMP-2Ⅱ、MMP-9Ⅰ)降低MMP-2或MMP-9的活性,研究其对TPV感染的影响和对OMK细胞的毒性。采用明胶酶谱法检测MMP-9和MMP-2在TPV感染过程中蛋白质水平的变化,并应用实时荧光定量PCR方法检测TPV感染中TI MP-1和TI MP-2 mRNA表达水平的变化。【结果】MMP-2和MMP-9的高特异性抑制剂对TPV感染具有显著抑制效果,且对OMK细胞没有毒性作用。在TPV感染OMK细胞过程中,MMP-2和MMP-9蛋白水平升高,而TI MP-1和TI MP-2的mRNA表达水平下降。【结论】MMP-2和MMP-9参与TPV感染,可能对病毒的感染具有促进作用。MMP-2、MMP-9和TI MP-1、TI MP-2比例失衡,造成MMP-2和MMP-9相对"过盛",这可能是MMPs促进TPV感染的重要机制。     

nisin及大黄复方对子宫内膜炎大鼠血清中MMP-2和MMP-9活性的影响

为研究乳酸链球菌素(nisin)及大黄复方对患大鼠子宫内膜炎血清中基质金属蛋白酶-2、基质金属蛋白酶-9(MMP-2、MMP-9)的作用,构建大鼠子宫内膜炎模型,将280只SD大鼠随机分为nisin组、低、中、高剂量大黄复方组、阳性对照组、生理盐水组以及模型组,建子宫内膜炎模型前0h和建模后24、48、72h,用ELISA试剂盒检测各试验组中基质金属蛋白酶(MMPs)和基质金属蛋白抑制物(TIMPs)的变化情况来确定治疗效果。结果表明:1)在0~72h之间,模型组中,MMP-9和TIMP-1的质量浓度显著低于生理盐水组(P0.05),且MMP-2和TIMP-2的质量浓度逐渐降低;2)nisin和高剂量大黄复方组中MMP-9、TIMP-1、MMP-2和TIMP-2的质量浓度均显著高于生理盐水组(P0.05),其中以nisin组和高剂量大黄复方组效果最佳。由此可见,nisin和高剂量大黄复方能显著提高子宫内膜炎大鼠血清中TIMP-1和TIMP-2的表达,抑制MMP-9和MMP-2的活性而发挥调控子宫内生理机能的作用,表明nisin、中、高剂量大黄复方对MMP-9、TIMP-1和MMP-2的质量浓度具有正调控作用。     

MMPS与甲状腺癌

甲状腺癌病理类型多,各病理类型临床表现差异大,其中基质金属蛋白酶(MMPs)在肿瘤侵袭转移过程中扮演重要角色。MMP-2在不同病理类型的甲癌组织或血清中均有过量表达,可考虑作为一种新的肿瘤标志物和治疗靶点。另外,联合其他促肿瘤生长细胞因子对不同病理类型的甲状腺癌侵袭转移作多因素分析将更具有针对性,更能合理指导临床。     

鼻咽癌及淋巴结转移灶组织中EB病毒LMP1与MMP-2、MMP-9的表达及其相关性的研究

目的：探讨基质金属蛋白酶2、9(MMP-2、MMP-9)在鼻咽癌及其淋巴结转移灶组织中的表达、意义及与EB病毒潜伏膜蛋白1(LMPl)的相关关系。方法：应用免疫组化(SP法)检测LMPl和MMP-2、MMP-9在人鼻咽粘膜慢性炎(30例)、鼻咽癌(30例)和鼻咽癌颈部淋巴结转移灶(24例)组织中的表达。结果：鼻咽癌和鼻咽癌颈部淋巴结转移灶组织中LMPl和MMP-2、MMP-9的阳性率明显高于鼻咽粘膜慢性炎。在鼻咽癌及鼻咽癌颈部淋巴结转移灶标本中还发现癌巢周边的成纤维细胞、癌周浸润的单核细胞、淋巴细胞以及血管内皮细胞中也有MMP-2和MMP-9的表达。Spearman相关分析显示，在鼻咽癌组织中LMPl与MMP-2、MMP-9的表达无相关性；而在鼻咽癌颈部淋巴结转移灶组织中，LMPl的表达与MMP-2、MMP-9的表达呈中度正相关。结论：MMP-2、MMP-9在鼻咽癌细胞突破基底膜向外扩散及转移中起到重要作用；在鼻咽癌淋巴结转移灶中LMPl与MMP-2、MMP-9的表达呈正相关；LMPl可能参与鼻咽部疾病的恶性转化和癌细胞的浸润转移。     

基质金属蛋白酶-9与慢性阻塞性肺疾病的形成

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMPs）是一种与细胞外基质降解合成密切相关的蛋白水解酶,主要作用于呼吸道的细胞外基质和基底膜。基质金属蛋白酶-9（MMP-9）是 MMPs家族中结构最复杂的成员,与慢性阻塞性肺疾病（COPD）的形成过程密切相关,是其不可逆性气流受限的重要的病理基础。该文就 MMP-9的来源、结构、生物学特性、功能及与COPD的形成关系简要综述。     

MMP-2和MMP-7在乳头状甲状腺癌中的表达

目的：探讨基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinas,MMP）2、7（MMP-2、MMP-7）在甲状腺乳头状癌中的表达及其与临床病理特征之间的关系。方法：采用免疫组化SP法检测甲状腺乳头状癌45例、良性甲状腺疾病27例患者的病变组织中MMP-2、MMP-7的表达。结果：MMP-2、MMP-7在甲状腺乳头状癌和良性病变组织中的阳性表达率分别为77.8%,22.2%和42.2%,11%;MMP-2、MMP-7在癌组织及良性病变组织中的阳性表达差异均有统计学意义（P〈0.05）;MMP-2、MMP-7与乳头状癌包膜浸润及淋巴结转移有关。结论：MMP-2、MMP-7的联合检测可用于甲状腺结节的良、恶性鉴别。     

VEGF、P-2、MMP-9在乳腺癌组织中的表达及其对侵袭和转移的影响

目的探讨血管内皮细胞生长因子(VEGF),基质金属蛋白酶2、9(MMP-2、MMP-9)在乳腺良性病变及乳腺癌组织中的表达及其对侵袭和转移的影响.方法应用免疫组化SP法检测10例乳腺良性病变及29例乳腺癌组织中VEGF、MMP-2和MMP-9的表达.结果乳腺癌组织中VEGF、MMP-2和MMP-9的阳性表达率分别为79.3%(23/29),96.6%(28/29)和89.7%(26/29),与乳腺良性病变组织中VEGF、MMP-2、MMP-9的阳性表达率分别为30.0%(3/10),40.0%(4/10)和30.0%(3/10)相比较,二者的差异有显著的统计学意义(P＜0.01).VEGF、MMP-2和MMP-9的表达与乳腺癌淋巴结转移呈中度正相关.乳腺癌组织中VEGF与MMP-2、MMP-9的表达呈中度正相关,MMP-2与MMP-9的表达也呈中度正相关.结论VEGF、MMP-2及MMP-9的高表达与乳腺癌的浸润和转移密切相关,有可能成为判断乳腺癌侵袭和转移的有价值的指标.     

MMP-2、MMP-9在子宫内膜增生症和腺癌中的表达

目的 探讨基质金属蛋白酶-2(MMP-2)和MMP-9在子宫内膜腺癌发生、发展中的作用.方法 采用免疫组化法检测100例子宫内膜腺癌、30例子宫内膜增生症及30例正常子宫内膜中MMP-2、MMP-9表达.结果 MP-2、MMP-9 在正常子宫内膜增生期表达增加,而在早分泌期几乎无表达;MMP-2、MP-9在不典型增生及...     

胚胎着床过程中MMPs对子宫内膜重塑的作用研究进展

胚胎着床是一种细胞侵袭和转移的正常生理过程,涉及细胞外基质的降解和重塑、胎盘绒毛血管的发生、子宫螺旋动脉的重建等,在基质金属蛋白酶、组织金属蛋白酶抑制剂以及其他许多因子的调控下,对子宫内膜细胞外基质进行有序地降解和重塑。对MMPs参与胚胎着床中子宫内膜重塑过程中的作用及其引起细胞外基质的变化情况进行了综述。     

基质金属蛋白酶-2在胃癌中的表达及其对癌微血管生成和转移的影响

目的：观察胃癌组织中基质金属蛋白酶2(MMP-2)的表达及其对癌微血管生成和转移的影响。方法：应用免疫组化S-P法检测87例胃癌组织中MMP-2的表达和微血管密度(MVD)。结果：胃癌组织MMP-2阳性表达率为59．8％(52／87)。MMP-2的阳性表达与胃腺癌患者的淋巴结转移与临床病理分期关系密切。结论：MMP-2与胃腺癌新生血管的形成及转移密切相关,是判断胃癌转移有价值的指标。     

乳腺良性病变及乳腺癌组织中基质金属蛋白酶-2、-9的表达及其意义

目的：探讨基质金属蛋白酶—2、—9(MMP—2、MMP—9)在乳腺良性病变及乳腺癌组织中的表达及意义。方法：应用免疫组化SP法检测10例乳腺良性病变及29例乳腺癌组织中MMP—2和MMP—9的表达。结果：MMP—2和MMP—9在乳腺癌中的表达明显高于乳腺良性组织。且乳腺癌患者中有淋巴结转移组MMP—2、MMP—9的表达明显高于无淋巴结转移组。结论：MMP—2和MMP—9在乳腺癌组织中有高表达且在乳腺癌细胞突破基底膜向外扩散、转移中起着重要作用，两者参与了乳腺癌的转移过程。     

MMP-2,MMP-9联合外周血T淋巴细胞亚群的变化对肺癌侵袭和转移预测研究

目的探讨血清基质金属蛋白酶（MMP-2,MMP-9）及T淋巴细胞亚群与肺癌临床类型及临床分期的关系．方法采用ELISA法测定各期肺癌患者血浆中MMP-2和MMP-9的含量,应用流式细胞仪进行外周血中T淋巴细胞的CD3,CD4,CD8,CD4／CD8＋的测定．结果血清MMP-2,MMP-9外周血CD8T淋巴细胞与NSCLC的分型无关,但高于对照组,CD3,CD4低于对照组;随着临床分期的增加,血清MMP-2,MMP-9明显增高,CD3,CD4,CD8,CD4＋／CD8＋低于对照组,具有统计学意义．结论MMP-2,MMP-9联合T淋巴细胞亚群可作为监测肺癌的发生、侵袭和转移更为精确的指标．     

结肠癌组织中MIF、VEGF-C和MMP-9的表达及其临床意义

目的探讨结肠癌组织中巨噬细胞移动抑制因子（MIF）、血管内皮生长因子C（VEGF-C）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的表达以及与肿瘤分期、分化程度和转移等之间的关系。方法应用免疫组织化学法检测122例结肠癌组织中MIF、VEGF—C和MMP．9蛋白表达情况,并结合临床病理进行分析。结果结肠癌组织中MIF、VEGF-C和MMP-9的阳性表达率显著高于远癌肠黏膜的表达（P〈0．01）;结肠癌MIF、VEGF-C和MMP-9的表达与Dukes分期、组织分化程度及有无淋巴结转移有关（P〈0．05）;MMP-9、VEGF-C共同表达与其他组相比淋巴结转移率明显增高（P〈0．05）。结论MIF、VEGF—C和MMP-9蛋白在结肠癌肿瘤形成、恶性进展和浸润、转移等方面起着重要作用,检测这些指标对进一步了解结肠癌细胞的生物学行为、判断预后具有重要意义。     

乳腺肿瘤基质金属蛋白酶-13的表达及其临床意义

目的探讨乳腺肿瘤中基质金属蛋白酶（MMP）-13的表达及其与其他生物学指标和临床预后的关系。方法采用组织芯片及免疫组织化学SP法检测183例乳腺癌组织和30例乳腺良性疾病组织中MMP-13、ER、PR、HER2、MMP-2、MMP9、表皮生长因子受体（EGFR）、基质金属蛋白酶组织抑制因子TIMP-1、TIMP-2的表达并分析相互关系,同时分析MMP-13与肿瘤临床病理分期、淋巴结转移状态、组织学分级、肿瘤大小、年龄、月经状态、病理类型、雌孕激素受体状态以及临床预后等的关系。结果MMP-13的表达与TIMP-1、TIMP-2均呈负相关,与HER2的表达呈正相关,而与ER、PR、MMP-2、MMP-9、EGFR的表达水平不相关。MMP-13的表达与淋巴结转移和高组织学分级相关（均P〈0．01）。MMP-13低表达组10年生存率与高表达组10年生存率差异有统计学意义（98．4％vs68．3％,P〈0．01）。结论MMP-13蛋白与浸润性乳腺癌的侵袭和转移相关,可作为判断预后不良的指标。     

COX-2，MMP-9和bFGF在大肠癌中的表达及临床意义

目的探讨COX-2,MMP-9和bFGF在大肠癌发生、发展及浸润转移中的作用及相互关系．方法应用免疫组化染色（SP）法检测COX-2,MMP-9和bFGF在66例大肠癌及22例正常大肠组织的表达情况．结果大肠癌组织COX-2,MMP-9和bFGF阳性表达率分别为84．8％,75．8％,65．2％,与正常大肠组织的27．3％,9．1％和4．5％相比有显著性差异（P〈0．01）,COX-2表达与肿瘤组织的浸润深度和淋巴结转移显著相关（P〈0．05）;MMP-9表达与淋巴结转移显著相关（P〈0．05）;bFGF表达与肿瘤组织的浸润深度显著相关（P〈0．05）;Spearman等级相关检验显示,COX-2的表达与MMP-9和bFGF的表达显著相关（P〈0．05,P〈0．01）．结论COX-2,MMP-9和bFGF在大肠癌的发生、发展中发挥着重要作用,COX-2可能通过促进MMP-9和bFGF的表达,从而促进大肠癌的浸润和转移．     

MMP-2和MMP-9基因在牦牛肌肉组织的表达分析

采用RT-PCR和DNA重组技术克隆牦牛基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9基因CDS区,检测0.5岁、1.5岁和2.5岁牦牛臀大肌和心脏组织中表达水平,作生物信息学分析.结果表明,①牦牛MMP-2和MMP-9基因CDS区长度分别为1983 bp和2137 bp,二者编码的蛋白质均为酸性亲水蛋白,无跨膜结构、含有多个磷酸化位点和糖基化位点;MMP-2与MMP-9主要分布区域不同;MMP-2为非典型分泌蛋白;MMP-2和MMP-9蛋白二级结构均以无规则卷曲为主;②牦牛MMP-2和MMP-9蛋白中甘氨酸、天冬氨酸和亮氨酸含量较高,此为牦牛肉质鲜美原因之一;③牦牛MMP-2和MMP-9基因序列与其他物种比对后,发现牦牛与黄牛亲缘关系最近,显示这两个基因可用于动物系统进化研究;④牦牛MMP-2和MMP-9基因在牦牛臀大肌和心脏组织中表达水平与年龄增长呈正相关.臀大肌组织免疫组化结果显示,MMP-2和MMP-9蛋白表达趋势与基因表达趋势相似,表明明胶类酶MMPs可能是肉质随年龄增大而改变的原因之一.     

加味参附姜苓汤对围月经期咳嗽变异性哮喘患者血清MMP-2、MMP-9及TIMP-1表达的影响

目的 研究加味参附姜苓汤对围月经期咳嗽变异性哮喘患者血清金属基质蛋白酶-2（MMP-2）、金属基质蛋白酶-9（MMP-9）及金属基质蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）表达的影响,探讨其治疗围月经期咳嗽变异性哮喘的作用机制。方法 将围月经期咳嗽变异性哮喘患者80例,随机分为治疗组和对照组各40例。治疗组服用加味参附姜苓汤治疗,对照组口服氨茶碱缓释片联合酮体芬片治疗,疗程3个月。观察两组疗效及治疗前后血清MMP-2、MMP-9及TIMP-1表达变化。结果 治疗组总有效率为90.0%,对照组为72.5%,治疗组疗效优于对照组（P<0.05）。治疗后两组血清MMP-2、MMP-9及TIMP-1表达水平显著降低（P<0.05,P<0.01）,且治疗组降低较对照组显著（P<0.05,P<0.01）。结论 加味参附姜苓汤对围月经期咳嗽变异性哮喘具有较好的疗效,其可能通过下调患者血清MMP-2、MMP-9及TIMP-1表达而发挥治疗作用。     

持续被动运动通过抑制软骨细胞NO合成下调MMP-1和MMP-13表达

目的：观察持续被动运动（CPM）和补充一氧化氮（NO）供体——硝酸甘油（NG）对兔骨关节炎（OA）模型中软骨基质金属蛋白酶-1（MMP-1）和MMP-13表达以及NO含量的影响，探讨CPM下调MMPs的可能机制。方法：30只3~4月龄雄性新西兰大白兔，其中6只进行假手术作为正常对照组（NC组），另外24只建立膝关节OA模型，术后随机分为4组，即OA对照组（OA组）、OA硝酸甘油给药组（NG组）、OA持续被动运动组（CPM组）、OA持续被动运动+硝酸甘油给药组（CPM+NG组），每组各6只。NC组和OA组不作处理，NG组给予NG软膏膝关节局部涂抹，CMP组在CPM训练仪上进行膝关节持续被动运动，CMP+NG组即在运动干预的同时给予NG局部涂抹。4周后取各组软骨组织，硝酸还原酶法测定NO含量，HE染色观察软骨形态学变化并进行Mankin''s评分，实时荧光定量PCR（RQ-PCR）检测MMP-1和MMP-13 mRNA水平，免疫组织化学法测定MMP-1和MMP-13蛋白表达量。结果：NO含量、Mankin''s评分以及MMP-1和MMP-13 mRNA和蛋白水平在OA组明显高于NC组（P<0.01），NG组高于OA组（P<0.01），CPM组低于OA组和NG组（P<0.01），CPM+NG组低于NG组（P<0.01），但高于CPM组（P<0.01）。结论：CPM通过抑制软骨细胞NO合成下调MMP-1和MMP-13表达，进而对软骨细胞起保护作用。     

姜黄素及细菌素对子宫内膜炎大鼠血清中抗炎活性的影响

为研究姜黄素(Curcumin)及细菌素(nisin)对患大鼠子宫内膜炎血清中基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、基质金属蛋白酶-1(TIMP-1)、环氧合酶-2(COX-2)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)的作用,构建大鼠子宫内膜炎模型,将160只SD大鼠随机分为细菌素组、姜黄素组、阳性对照组及生理盐水组,建模型前0h和试验后24、48、72h,用ELISA试剂盒检测各试验组中MMP-9、基质金属蛋白抑制物-1(TIMP-1)、环氧合酶-2(COX-2)及TNF-α的变化情况来监测治疗效果。结果表明:1)在0~72h之间,建模0h前时,细菌素组和姜黄素组中MMP-9的浓度显著高于生理盐水组和阳性对照组(P0.05),生理盐水组中MMP-9的浓度比其他各用药组显著降低(P0.05);在各药物组的作用下,MMP-9浓度的升高常伴随着TIMP-1的浓度的升高;2)各用药组均能降低血清中TNF-α的浓度,而生理盐水组0~72h时间点时血清中TNF-!的浓度持续升高,血清中TNF-α的浓度随着COX-2的浓度的升高而降低。由此可见,细菌素和姜黄素能显著提高子宫内膜炎大鼠血清中TIMP-1和COX-2的表达,抑制MMP-9和TNF-!的活性而发挥调控子宫内环境动态平衡,表明细菌素和姜黄素对MMP-9、TIMP-1、COX-2的浓度具有正调控作用,而对TNF-α恰好相反。