氟苯尼考及其制剂研究进展

本文对近年来国内外氟苯尼考药物、制剂及不良反应等报道进展进行综述。阐述了国内氟苯尼考的生产、质量、原料、制剂研发进展，氟苯尼考的毒副反应等报道进展，分析了氟苯尼考制剂引发不良反应的几种可能因素，并对氟苯尼考新制剂工艺在养殖业减抗限抗的时代背景下发挥氟苯尼考更大应用价值做出展望。文章通篇对氟苯尼考关键点综述有助于养殖场及研发人员加深对氟苯尼考的认识，并制定养殖场更合理的氟苯尼考制剂使用方案。     

氟苯尼考琥珀酸钠对人工诱发鸡大肠杆菌病的疗效观察

氟苯尼考(Florfenicol)是新一代氯霉素类兽医专用广谱抗生素[1].由于氟苯尼考微水溶性较差,限制了其在兽医临床上的应用,开发水溶性氟苯尼考一直是兽药领域研究的热点.氟苯尼考琥珀酸钠为氟苯尼考的前药,具有很高的水溶性,在动物体内可以代谢为氟苯尼考而发挥抗菌活性.     

氟苯尼考固体形态增溶技术研究进展

氟苯尼考(florfenicol, FF)是一种酰胺醇类动物专用广谱抗生素,对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有抑制作用,临床用于治疗牛、猪、鸡和水产动物的各种细菌感染性疾病,但因水溶性差,使其在临床上应用极为不便。近年来,提高氟苯尼考水溶性成了热点问题,论文对氟苯尼考增溶技术进行了综述,重点分析了氟苯尼考复合物、微球、纳米结晶、微晶和共晶等技术在改善氟苯尼考水溶性上的应用,旨在为氟苯尼考新制剂研究提供参考。     

氟苯尼考-羟丙基-β-环糊精包合物的研制

为了提高氟苯尼考在水中的溶解度,探讨氟苯尼考包合物批量生产工艺,采用胶体磨和喷雾干燥技术制备氟苯尼考-羟丙基-β-环糊精包合物,并用正交试验法优化工艺参数,以包合率和得率为判断指标,得到包合物的最佳条件为氟苯尼考与羟丙基-β-环糊精摩尔投料比是1∶1,包合时间为1 h,氟苯尼考在整个溶液体系中的药物浓度为6 mg/mL。所得包合物经红外光谱法、差示扫描量热分析法进行分析鉴定,表明氟苯尼考与羟丙基-β-环糊精形成了包合物,其包合率可达到83.74%,得率达98.48%,氟苯尼考溶解度由原来的1.25 mg/mL提高到了40.76 mg/mL。表明该工艺能够用于氟苯尼考-羟丙基-β-环糊精包合物的批量制备。     

氟苯尼考与甲氧苄啶复方注射液的抑菌性试验

对氟苯尼考与甲氧苄啶配伍来制备复方注射剂的有效性,进行了配伍增效的抑菌效果研究。采用体外抑菌效果试验,利用临床分离的5株猪大肠杆菌为试验菌株,进行了氟苯尼考与甲氧苄啶联用的体外抑菌效果试验,以及比较复方氟苯尼考与氟苯尼考的MIC值。测得氟苯尼考、甲氧苄啶的最小抑菌浓度(MIC)分别为8μg/m L和16μg/m L,两药联合应用的部分抑菌浓度指数(FIC)值介于0.375~0.75之间,呈现协同或相加作用,其中氟苯尼考与甲氧苄啶按照5∶1的比例联合应用时的MIC值最小,抗菌效果最好。复方氟苯尼考的抑菌效果明显高于氟苯尼考,比氟苯尼考的抑菌效果增加了4~8倍。说明氟苯尼考与甲氧苄啶配伍制备复方注射液具有实际应用价值,并提供了复方配比的参考比例。     

肌内注射后氟苯尼考在肉鸡体内生理药动学模型血流图模拟设计

根据氟苯尼考在肉鸡体内的药动学特征及肉鸡的生理学、解剖学特点,设计了一个包含氟苯尼考及氟苯尼考胺两部分在内的生理药动学模型血流图。模拟肌内注射给药后药物的吸收、分布、肝脏代谢及肝肠循环等过程。为氟苯尼考及氟苯尼考胺在肉鸡体内PBPK模型的最终建立提供了思考路径。     

氟苯尼考PEG6000固体分散体的无溶剂熔融法制备与分析

采用无溶剂熔融法,对难溶性药物氟苯尼考的水溶性粉进行了研究。以聚乙二醇6000（PEG6000）为载体,制备氟苯尼考（florfenicol,FF）固体分散体,用X-射线衍射法、红外光谱法、电子显微镜扫描法和溶出速率法对固体分散体进行了表征,比较氟苯尼考原粉、氟苯尼考PEG6000固体分散体、氟苯尼考-PEG6000物理混合物的溶出速率,并用高效液相法测定固体分散体的溶解度。结果显示,氟苯尼考原粉、固体分散体和混合物的X-射线衍射图谱、红外光谱、电镜结果和溶出速率存在明显差异,氟苯尼考原粉是晶体态的片层结构,固体分散体则为无定形态,固体分散体的溶出速率高于氟苯尼考原粉和物理混合物,固体分散体的溶解度达到3．441mg／mL。无溶剂熔融法制备氟苯尼考PEG6000固体分散体可以提高氟苯尼考溶解度,且方法简单,易于推广。     

水溶性氟苯尼考的研制

采用溶剂法固体分散技术制备氟苯尼考固体分散体,增加氟苯尼考的水溶性,提高其生物利用度,为进一步制成理想剂型打下基础。通过高效液相色谱法测定氟苯尼考固体分散体的体外溶解度和溶出度;采用差热分析法鉴别氟苯尼考在载体中的存在状态。结果表明,与氟苯尼考本身相比,固体分散体中氟苯尼考溶解度和溶出度明显增大,氟苯尼考固体分散体能显著提高氟苯尼考的水溶性。     

基于生理模型和蒙特卡洛模拟预测多次灌胃后氟苯尼考在肉鸡体内的残留休药期

为了预测氟苯尼考在肉鸡体内的残留休药期,在前期建立的生理药动学模型基础之上,加入了氟苯尼考胺生成及处置模块,并与蒙特卡洛模拟相结合预测得到了肉鸡连续5次灌胃氟苯尼考(25 mg/kg·d)后各组织中氟苯尼考胺的浓度,最终以氟苯尼考胺为残留标示物计算得到氟苯尼考在肉鸡体内的残留休药期为1 d,并且多次灌胃给药后,氟苯尼考胺在肉鸡肝脏和肾脏中残留浓度较高,在皮脂中残留浓度较低,但自皮脂中消除最慢,且存在一定蓄积效应。     

提高氟苯尼考生物利用度方法的研究进展

氟苯尼考作为一种新型广谱、高效的动物专用抗菌药,在猪、鸡及鱼的临床治疗上应用广泛;但由于氟苯尼考在水中溶解性差,市场上的产品多为氟苯尼考溶液剂、预混剂,使其投药途径受到很大限制。因此,如何增加氟苯尼考的利用率,提高其生物利用度,一直是兽药领域研究的热点。笔者主要介绍了近年来水溶性氟苯尼考的研究情况,比较了各种提高氟苯尼考生物利用度方法的优缺点,展望了其应用前景。     

氟苯尼考对土壤微生物活动影响研究

为了评价氟苯尼考对土壤微生物活动的影响,采用室内培养模拟实验,研究了氟苯尼考对土壤微生物数量、呼吸活动和其对纤维分解作用的影响。结果表明,在同一浓度下,氟苯尼考对土壤微生物抑制作用强弱顺序为：细菌〉放线菌〉真菌。其抑制作用随氟苯尼考浓度增加而增大,药物活性维持期为5～6d。所测的不同浓度的氟苯尼考对土壤微生物呼吸活动的影响有所差异。在此试验中,低浓度的氟苯尼考（10mg/kg）对土壤的呼吸作用表现不明显,而高浓度（500mg/kg）的氟苯尼考则对土壤的呼吸作用有明显的抑制作用。同时,不同浓度的氟苯尼考对土壤微生物分解纤维作用的影响不同,随着药物浓度的增加,土壤微生物对纤维分解作用呈明显递减趋势。     

氟苯尼考药剂学研究进展

氟苯尼考是一种优良的动物专用广谱抗生素,兽医临床上广泛应用于敏感菌所致的畜禽细菌性疾病的治疗,效果显著。就目前国内外氟苯尼考的药剂学研究进行了综述,介绍了水溶性和长效缓释氟苯尼考的研究进展。     

氟苯尼考-羟丙基-β-环糊精包合物的研制

为了提高氟苯尼考在水中的溶解度,探讨氟苯尼考包合物批量生产工艺,采用胶体磨和喷雾干燥技术制备氟苯尼考-羟丙基-β-环糊精包合物,并用正交试验法优化工艺参数,以包合率和得率为判断指标,得到包合物的最佳条件为氟苯尼考与羟丙基-β-环糊精摩尔投料比是1∶1,包合时间为1h,氟苯尼考在整个溶液体系中的药物浓度为6mg/mL。所得包合物经红外光谱法、差示扫描量热分析法进行分析鉴定,表明氟苯尼考与羟丙基-β-环糊精形成了包合物,其包合率可达到83.74%,得率达98.48%,氟苯尼考溶解度由原来的1.25 mg/mL提高到了40.76mg/mL。表明该工艺能够用于氟苯尼考-羟丙基-β-环糊精包合物的批量制备。     

氟苯尼考增溶方法的研究进展

氟苯尼考抗菌谱广且安全有效,由于其在水中的溶解度极低,限制了在动物临床的使用。近年来,研究学者运用各种物理或化学方法改善氟苯尼考的溶解度,从而提高其生物利用度。对大量文献的分析与总结,主要介绍几种改善氟苯尼考溶解度的方法,以期为更好地开发氟苯尼考制剂提供一定参考。     

猪源大肠杆菌耐氟苯尼考基因的检测及序列分析

本研究对从保定及其周边地区分离的14株猪源大肠杆菌进行了氟苯尼考耐药性测定,并对氟苯尼考耐药基因flor进行了克隆与测序,构建了具有氟苯尼考抗性的基因工程菌R-JMl09。结果表明,14株猪源大肠杆菌中有8株对氟苯尼考耐药,其MIC均大于128 mg/L,克隆的flor基因与GenBank已报道的flor基因序列只存在3个氨基酸替代(147 V→M,228 F→Y,367 G→D)。转入抗性质粒的基因工程菌R-JM l09对氟苯尼考产生耐药。     

基于生理药动学模型预测肉鸡连续肌内注射氟苯尼考后各组织中的药物浓度

为了预测肉鸡连续肌内注射氟苯尼考后各组织中药物的残留浓度,利用文献检索获得的肉鸡生理学和解剖学参数及氟苯尼考在各组织中的组织-血浆分配系数,建立了一个包含13个模块的血流限速型生理药动学模型。模型中包含了氟苯尼考自注射部位的吸收、从肾脏的排泄、在肝脏的代谢及肝肠循环模块。研究利用该模型成功预测了肉鸡连续5次肌内注射氟苯尼考(30 mg/kg·d)后各组织中氟苯尼考的残留浓度。结果表明:多次肌内注射后,氟苯尼考在肉鸡体内吸收迅速、分布广泛、消除缓慢,且在注射部位浓度最高,消除最慢。     

新疆南疆地区乳源金黄色葡萄球菌的分离鉴定及对氟苯尼考纳米凝胶的药物敏感性研究

为了研究氟苯尼考纳米凝胶对新疆南疆地区乳源金黄色葡萄球菌的抑菌效果,试验从新疆南疆地区某奶牛场的乳房炎患病奶牛乳样中分离纯化金黄色葡萄球菌,采用生化试验、PCR扩增及测序等方法进行细菌鉴定,并通过比较氟苯尼考原料药、氟苯尼考纳米凝胶和氟苯尼考注射液对金黄色葡萄球菌分离株的抑菌圈直径(DIZ)、最小抑菌浓度(MIC)和抑菌曲线分析氟苯尼考纳米凝胶对金黄色葡萄球菌分离株的抑菌效果。结果表明：从乳样中分离到一株细菌,该分离株革兰氏染色、镜检后呈蓝紫色并排列成葡萄串状,触酶、血浆凝固酶和甘露醇发酵试验结果均为阳性,其基因组DNA中能扩增出金黄色葡萄球菌耐热核酸酶(nuc)基因,16S rDNA基因序列与金黄色葡萄球菌的相似性为99.7%,判断该分离菌为金黄色葡萄球菌。氟苯尼考原料药、氟苯尼考纳米凝胶和氟苯尼考注射液对金黄色葡萄球菌分离株和金黄色葡萄球菌ATCC 29213株均产生抑菌作用,DIZ大小为氟苯尼考纳米凝胶>氟苯尼考注射液>氟苯尼考原料药,均表现为高度敏感,其中氟苯尼考纳米凝胶对金黄色葡萄球菌分离株和金黄色葡萄球菌ATCC 29213株的DIZ均显著高于氟苯尼考原料药和氟...     

氟苯尼考混悬型微乳剂的急性毒性试验

为评价氟苯尼考混悬型微乳剂的安全性,按改良寇氏法进行了氟苯尼考混悬型微乳剂的急性毒性试验。根据预实验结果,60只小鼠平均分为6组,雌雄各半,分别按6000、4558.5、3464、2632、2000 mg/kg氟苯尼考混悬型微乳剂和0.5 mL/kg生理盐水注射液给小鼠腹腔一次性注射,同时用氟苯尼考普通注射液做对照,重复上述试验,均连续观察7 d。结果显示：氟苯尼考混悬型微乳剂最大耐受量为6000 mg/kg,其LD50为3658.8 mg/kg,LD5095%可信限为2075.8～5241.8 mg/kg。氟苯尼考注射液的LD50为636.68 mg/kg,LD5095%可信限为538.5～735.1 mg/kg。此剂量氟苯尼考混悬型微乳剂中氟苯尼考的含量相当于临床推荐用量（20 mg/kg）的180倍,表明氟苯尼考混悬型微乳剂毒性显著降低,在治疗剂量范围内使用安全。     

氟苯尼考研究进展及其在猪场使用建议

氟苯尼考作为一种动物专用抗菌药因其优良的药效学特征,近15年被国内畜禽养殖业广泛使用,特别是其对猪呼吸道疾病的防治起到了重要作用。近年来不合理的用药方式导致细菌对其耐药性显著增强,这种情况严重影响了氟苯尼考的使用效果。本文从氟苯尼考的药理学特征、药效学特征以及现有制剂种类进行归纳,提出了氟苯尼考在猪场使用的几个建议。     

新型广谱抗菌药物氟苯尼考的研究进展

综述了氯霉素类抗菌药物氟苯尼考的药理作用、残留检测技术及水溶性氟苯尼考的研究。