木犀草素对对乙酰氨基酚诱导肝损伤的保护作用

【目的】基于内质网应激（ERS）和氧化应激途径，探讨木犀草素（luteolin）对对乙酰氨基酚（APAP）诱导的肝损伤的保护效果及其潜在的作用机制。【方法】将48只昆明小白鼠随机分为6组，分别为正常对照组（NC）、木犀草素对照组（MD）、APAP肝损伤模型组（APAP）以及木犀草素低、中、高剂量组（ML、MM、MH），每组8只小鼠，NC和MD组腹腔注射生理盐水，其余各组小鼠按300 mg/kg的剂量腹腔注射APAP注射液，每天2次，连续注射4 d，给药4 d后NC组和APAP组灌胃生理盐水，MD、ML、MM、MH小鼠分别按照100，25，50，100 mg/kg的剂量灌胃木犀草素药液，每天2次，连续灌胃3 d，最后一次灌胃12 h后，分别检测小鼠血液中的谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）活性以及肝脏中的氧化应激指标（超氧化物歧化酶（SOD）活性及过氧化氢（H₂O₂）、谷胱甘肽（GSH）和丙二醛（MDA）含量），在显微镜下观察各组小鼠肝组织的病理变化，并采用探针药物法测定肝脏微粒体细胞色素P450 2E1酶(CYP2E1)活性，采用qRT-PCR检测CYP2E1 mRNA表达水平，用Western Blot检测肝组织葡萄糖调节蛋白78（GRP78）、增强子CCAAT结合蛋白同源蛋白（CHOP）、CYP2E1蛋白表达水平。【结果】与NC组相比，APAP模型组的ALT和AST活性极显著升高，MD组上述2种酶活性无显著变化。与APAP模型组相比，MM、MH组ALT和AST活性显著或极显著下降。与APAP模型组相比，ML、MM、MH组的GSH含量和SOD活性均明显增加，MDA和H₂O₂含量均明显降低。小鼠肝组织病理形态显微观察结果表明，MM、MH组可以改善APAP导致的肝索消失以及肝细胞排列散乱和细胞核溶解等病理症状。探针药物法测定结果显示，0.1，0.01和0.001 mg/mL的木犀草素可以显著降低CYP2E1活性。qRT-PCR和Western Blot结果显示，木犀草素可以显著或极显著降低CYP2E1基因及其蛋白的表达水平，极显著降低GRP78和CHOP蛋白表达水平。【结论】木犀草素具有明显的抗APAP诱导的肝损伤作用，其作用机理可能是通过抑制CYP2E1的表达、减轻氧化应激和内质网应激水平，从而减轻APAP诱导的肝损伤。

Protective effects of luteolin on acetaminophen-induced liver injury