Therapeutic antibodies: their mechanisms of action and the pathological findings they induce in toxicity studies

Antibodies can swiftly provide therapeutics to target disease-related molecules discovered in genomic research. Antibody engineering techniques have been actively developed and these technological innovations have intensified the development of therapeutic antibodies. From the mid-1990’s, a series of therapeutic antibodies were launched that are now being used in clinic. The disease areas that therapeutic antibodies can target have subsequently expanded, and antibodies are currently utilized as pharmaceuticals for cancer, inflammatory disease, organ transplantation, cardiovascular disease, infection, respiratory disease, ophthalmologic disease, and so on. This paper briefly describes the modes of action of therapeutic antibodies. Several non-clinical study results of the pathological changes induced by therapeutic antibodies are also presented to aid the future assessment of the toxic potential of an antibody developed as a therapeutic.     

西藏草原5种主要有毒植物营养成分

采用国家标准法对西藏天然草原茎直黄芪(Astragalus strictus)、甘肃棘豆(Oxytropis kansuensis)、毛瓣棘豆(Oxytropis sericopetala)、瑞香狼毒(Stellera chamaejasme)和藏橐吾(Ligularia rumicifolia)5种主要有毒植物不同物候期常规营养成分和矿质元素含量进行测定。结果显示,在5种植物中,粗蛋白平均含量以茎直黄芪最高,其次为甘肃棘豆,且两者粗蛋白含量均超过19%;茎直黄芪中花期粗蛋白含量最高,花前期最低,花期和花果期差异不显著(P0.05);而甘肃棘豆中粗蛋白含量以花前期最高,花果期最低,花前期和花期差异不显著。粗纤维平均含量由高到低依次为毛瓣棘豆、藏橐吾、茎直黄芪、甘肃棘豆和瑞香狼毒,且均以花果期最高,花前期最低。5种植物Mg、Fe、Cu、Mn和Zn含量均以花前期最高,花期次之,花果期最低;但Se含量花果期相对较高。由此得出,茎直黄芪和甘肃棘豆营养较为丰富,具有潜在饲用价值,毛瓣棘豆、瑞香狼毒和藏橐吾营养价值偏低。     

油茶籽及饼粕含油率快速检测技术研究

通过索氏抽提法和快速测定法分别测定油茶籽及压榨饼粕中的含油率的对比试验。结果显示:采用快速测定法测定油茶籽或茶籽饼中的含油率,其检测结果与传统索氏抽提法对比,检测数据吻合度好;同一检测结果数据分散程度小,分布精密度高,误差范围小;快速检测方法结果准确度高。     

氧化沉降条件下草甘膦对福寿螺的急性毒性效应

【目的】探究草甘膦与H₂O₂复合污染条件下草甘膦对福寿螺Pomacea canaliculata的急性毒性效应。【方法】采用静水式生物测试法,采集田间生长均匀一致的成年福寿螺,使其暴露于不同浓度草甘膦和近似广州地区降水H₂O₂浓度(50μmol·L^-1)的水体中。研究氧化沉降条件下草甘膦对福寿螺生境的水质部分指标和急性毒性效应的影响。【结果】水体水质指标中,氧化还原电位（Oxidation-reduction potential,ORP）随暴露时间增加而上升,由330 mV上升至540 mV左右;pH随暴露时间增加,不同处理有上升也有下降的趋势,最终都维持在7.0～8.5;溶解氧（Dissolved oxygen,DO）在8.5～16.0 mg·L^-1之间,无固定变化规律;这3个指标都维持在福寿螺生长能适应的范围内。急性毒性试验表明,草甘膦对福寿螺为低毒,在有或无H₂O₂添加时其48 h的半致死浓度(LC     

芹菜叶斑病病原菌细极链格孢药剂筛选

【目的】研究筛选对芹菜叶斑病(病菌为:细极链格孢Alternaria tenuissima)具有良好防治作用的药剂。【方法】采用菌丝生长速率法和琼脂片法分别用14种杀菌剂对细极链格孢(A.tenuissima)菌丝和孢子萌发做室内毒力测定并进行田间药效试验。【结果】14种杀菌剂中对病原菌菌丝抑制效果最好的分别为3%甲霜恶霉灵、5%香芹酚、10%苯醚甲环唑、其EC₅₀分别为10.8、19.9、26.2 μg/mL;对孢子萌发抑制效果最好的分别为3%甲霜恶霉灵、25%嘧菌酯、43%戊唑醇,其EC₅₀分别为15.7、29.5、38.7 μg/mL。只有3%甲霜恶霉灵具有最佳的防治效果。防效最好的药剂为3%甲霜恶霉灵和5%香芹酚,其防效分别为96.3%和83.9%。【结论】3%甲霜恶霉灵最适用于田间芹菜叶斑病的防治。     

基于案例推理的森林抚育智能决策算法研究

为帮助林业基层单位管理者摆脱在决策过程中对技术人员经验的过度依赖,实现森林抚育经理小班智能选取以及抚育方式的智能决策,使森林抚育决策过程更具科学性。以黑龙江省森工总局林口林业局为对象,收集2015-2018年度森林抚育作业设计数据为试验数据构建案例库,结合注水分配算法(water-filling assignment,WFA)对案例中各属性进行权重分配;结合基于“原点距”的KML-CB自组织机制优化推理效率,实现森林抚育经理小班的快速选取;采用归一化欧式距离来计算源案例和目标案例之间的相似度,参考“fish-and-shrink”算法思想进行案例推理。进而寻找与目标案例相似的源案例,以源案例的解作为目标案例的满意解,从而实现抚育方式的辅助决策。案例库中共有4 045条案例数据,从中随机抽取80%进行训练,20%的案例数据进行测试。经多次试验,算法的预测精度达到97.16%。研究提出的算法对传统的相似度推理算法进行了改进,提高了推理的精度和速度。与传统算法相比,计算复杂度从O(M×N)降低到O(M+N+4),在降低计算复杂度、优化推理效率方面有一定的意义。     

氟唑菌酰羟胺与咪鲜胺复配对枸杞根腐病菌的毒力增效作用

为探索氟唑菌酰羟胺与咪鲜胺复配对枸杞根腐病主要病原菌——腐皮镰刀菌的毒力增效作用,采用菌丝生长速率法,测定氟唑菌酰羟胺与咪鲜胺17种不同比例的复配处理对腐皮镰刀菌的室内毒力作用,在最佳增效配比下,明确复配处理相较单剂对病原菌孢子萌发、产孢量、芽管伸长和菌丝干重的影响。结果表明,氟唑菌酰羟胺与咪鲜胺单剂及其复配处理对腐皮镰刀菌的菌丝生长抑制效果均有明显作用,其单剂EC₅₀值分别为0.365 8 mg·L^-1和0.120 8 mg·L^-1,氟唑菌酰羟胺与咪鲜胺的配比在3∶2时增效作用最大,EC₅₀值为0.044 3 mg·L^-1,增效系数SR达4.560 0,可作为枸杞根腐病药剂防治的最佳复配处理;氟唑菌酰羟胺与咪鲜胺单剂及其复配处理对腐皮镰刀菌的孢子萌发均具有一定的抑制效果,其单剂EC₅₀值分别为0.116 7 mg·L^-1和1 455.784 8 mg·L^-1,最佳复配处理EC₅₀值为0.060 2 mg·L^-1,增效系数SR达3.231 1。在质量浓度为0.8 mg·L^-1时,最佳复配处理对腐皮镰刀菌产孢量的抑制率达100%,对芽管伸长、菌丝干重的抑制效果均显著高于单剂处理。因此,氟唑菌酰羟胺与咪鲜胺复配比在3∶2时,可作为枸杞根腐病药剂防治的最佳复配处理,为预防耐药性的产生提供了解决途径。     

蜡样芽孢杆菌致吐毒素的毒性作用与生物合成研究进展

蜡样芽孢杆菌是一类兼性厌氧的革兰氏阳性杆菌,可以产生芽孢抵抗不良环境,并广泛存在于土壤、水、空气和多种食物中。致病性蜡样芽孢杆菌是常见的食源性条件致病菌之一,其引发的食物中毒主要是由其产生的毒素导致的。致吐毒素cereulide是致病性蜡样芽孢杆菌产生的重要毒素之一,是一种小分子亲脂性十二环肽,结构性质十分稳定。Cereulide能够引起恶心、呕吐等轻微的食物中毒症状,也可导致如肝性脑病、急性肝脏衰竭等严重致死的疾病。当前对于cereulide的毒性作用机制研究局限于其刺激传入迷走神经引起呕吐症状,以及作为钾离子载体,诱导线粒体膜电位丧失,并最终导致细胞死亡,而对于其导致的严重肝脏和脑部病变的毒性作用机制研究仍十分不足。Cereulide是由cereulide合成酶基因簇(ces)编码,非核糖体肽合成酶(nonribosomal peptide-synthetase, NRPS)系统控制合成的。Cereulide由两个羟基酸和两个氨基酸残基[-D-HIC-D-Ala-L-HIV-L-Val-]经3次迭代组成三聚体缩酚酞,其结构特殊并有很强的代表性,但因NRPS合成系统的灵活性会产生许多变体,因此cereulide的毒性与其生物合成过程息息相关。文章在现有文献报道和研究数据的基础上,总结并提出了cereulide的生物合成机理：首先,cereulide合成基因簇的CesA和CesB结构域分别识别D-α-酮羧酸、L-丙氨酸、L-α-酮异戊酸和L-缬氨酸,通过共价结合形成cereulide的主要合成单元二肽;其次,依照上述过程重复合成四肽;再通过重复反应合成第二个四肽,两个四肽通过酯化形成八肽;再次重复上述反应,形成三元络合的产物肽;最后,由于ces-NRPS的硫酯酶结构域活性中心表面结构阻止外部水分子进入,并诱导内部亲核攻击反应,最终释放出环状cereulide。目前,由产cereulide的蜡样芽孢杆菌引起的食物中毒风险被低估。并且,本团队前期研究发现部分芽孢杆菌微生态制剂中混有产cereulide的蜡样芽孢杆菌菌株。因此,产cereulide蜡样芽孢杆菌的存在对食品安全和公共健康均构成了潜在风险。文章综述了cereulide的毒性作用及机制,为进一步研发cereulide防控措施提供科学依据;总结并提出了cereulide的生物合成机理,强调了催化酮酸形成酯的酮还原酶域(KR),及形成重复单元和环肽的硫酯酶域(TE)在其合成中的重要作用,为阐明类似结构的非核糖体肽合成提供新的思路。     

ROUTE DEVELOPMENT,ANTIVIRAL STUDIES,FIELD EVALUATION AND TOXICITY OF AN ANTIVIRAL PLANT PROTECTANT NK0238

• Developed a two-step synthetic route to anti-plant-virus candidate NK0238. • NK0238 exhibited a broad antivirus spectrum in greenhouse. • NK0238 showed comparable antivirus activities as controls in field trials. • NK0238 was safe to birds, fish, bees and silkworms. • NK0238 has a very good prospect in commercial development. It has previously been shown that tryptophan, the biosynthesis precursor of Peganum harmala alkaloids, and its derivatives have anti-TMV activity both in vitro and in vivo. Further exploration of this led to the identification of NK0238 as a highly effective agent for the prevention and control of diseases caused by plant viruses, but the existing routes are unsuitable for its large-scale synthesis. This study optimized a route for two-step synthesis of this virucide candidate via reaction of l-tryptophan with triphosgene to produce l-tryptophan-N-carboxylic anhydride, which then reacts with n-octylamine to give NK0238 at up to 94% yield and nearly 97% HPLC purity. In addition, the route was used for the preparation of NK0238 on a>40 g scale permitting further assessment of its antivirus activity in the greenhouse and field experiments, and toxicity tests. NK0238 exhibited useful antiviral activities against a variety of viruses both in greenhouse and field experiments. The toxicity tests showed that NK0238 was not acutely toxic to birds, fish, honey bees and silkworms. The optimized route provides a solid foundation for its large-scale synthesis and subsequent efficacy and toxicity studies, its excellent activity and safety make NK0238 a promising drug candidate for further development.