Successful drug development despite adverse preclinical findings part 1: processes to address issues and most important findings

Unexpected adverse preclinical findings (APFs) are not infrequently encountered during drug development. Such APFs can be functional disturbances such as QT prolongation, morphological toxicity or carcinogenicity. The latter is of particular concern in conjunction with equivocal genotoxicity results. The toxicologic pathologist plays an important role in recognizing these effects, in helping to characterize them, to evaluate their risk for man, and in proposing measures to mitigate the risk particularly in early clinical trials. A careful scientific evaluation is crucial while termination of the development of a potentially useful drug must be avoided. This first part of the review discusses processes to address unexpected APFs and provides an overview over typical APFs in particular classes of drugs. If the mode of action (MoA) by which a drug candidate produces an APF is known, this supports evaluation of its relevance for humans. Tailor-made mechanistic studies, when needed, must be planned carefully to test one or several hypotheses regarding the potential MoA and to provide further data for risk evaluation. Safety considerations are based on exposure at no-observed-adverse-effect levels (NOAEL) of the most sensitive and relevant animal species and guide dose escalation in clinical trials. The availability of early markers of toxicity for monitoring of humans adds further safety to clinical studies. Risk evaluation is concluded by a weight of evidence analysis (WoE) with an array of parameters including drug use, medical need and alternatives on the market. In the second part of this review relevant examples of APFs will be discussed in more detail.     

过程性考核在《细胞生物学》课程教学中的应用

过程性考核是在课程实施的过程中对学生的学习进行评价的方式,强调对学生学习综合知识与能力素养的考核,能够克服一次性期末闭卷考试的不足.细胞生物学课程过程性考核根据教学内容分阶段采取多样化的考核方式,不仅可以促进学生分阶段完成学习任务,使任课教师及时了解学生的学习效果,而且还具有激发学生的学习主动性、引领学生自主学习等作用...     

RNA干扰技术和家蚕杆状病毒表达系统在纤维素酶研究中的应用前景

植物通过光合作用产生的纤维素是地球上最丰富、最廉价的可再生资源。纤维素酶是糖苷水解酶的一种,能有效地将农作物秸杆等富含纤维素的物质水解为葡萄糖,进而发酵产生生物乙醇,从而解决农业、再生能源以及环境污染等问题。随着生物化学、分子生物学以及基因工程等多种交叉学科的快速发展,获得适合工业化的高活力的纤维素酶指日可待。RNA干扰是利用双链RNA特异性地降解相应序列的mRNA,从而特异性地阻断相应基因的表达,是后基因组时代的一种强有力的调控目的基因表达的实验工具。家蚕杆状病毒表达系统是一种快速、高效表达外源基因的技术手段,目前该系统的发展和应用已经非常成熟。本文综述了纤维素酶的特性以及近年来国内外对纤维素酶、RNA干扰和家蚕杆状病毒表达系统的研究进展,并对该两种实验技术手段在今后纤维素酶研究中的应用前景作了预测和展望。     

贵南县乡镇农业技术推广体系存在的问题及其对策建议

乡镇农业技术推广体系是实施科技兴农战略的重要力量,乡镇农业技术推广人员对于提高农民科学文化整体素质起到重要作用。笔者通过对贵南县乡镇农业技术推广现状分析,指出乡镇农业技术推广工作存在着基础设施条件差、推广经费不足、管理体制不顺、推广工作难度大、专业技术人员少、业务素质不高、农技人员待遇低等突出问题,并结合实际,有针对性地提出了搞好乡镇农业技术推广工作的对策建议。     

遮荫胁迫下外源一氧化氮对高羊茅的生理调控作用

用外源一氧化氮(NO)供体硝普钠(SNP)处理遮荫胁迫下的2个高羊茅(Festuca arundinacea)品种,探讨外源NO对遮荫胁迫下其叶绿素含量、膜透性、丙二醛(MDA)含量、抗氧化酶活性及脯氨酸(Pro)含量的影响.结果表明:外源NO可以显著提高遮荫胁迫下高羊茅叶片的叶绿素含量(P＜0.05),减弱质膜相对透性的增加,减缓膜质过氧化产物MDA含量的升高,促进Pro的积累,提高超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化物酶(POD)和过氧化氢酶(CAT)的活性(P＜0.05).遮荫胁迫下高羊茅品种踏火二号的电解质渗透率、MDA含量、CAT活性和Pro含量的变化显著(P＜0.05),NO的作用效果     

绵羊转移饲养的效应

在草原－家畜生产系统中牧草生产的季节性，与放牧绵羊对营养需求的相对均匀性之间存在尖锐供求矛盾，依据系统耦合理论，在枯草季来临之际将牧地过量家畜转移到作物栽培区短期育肥出栏或存留饲养，间的耦合可使草地资源有效和家畜稳定生产。在本试验条件下，日粮营养成分对增重影响的重要性，蛋白质为最优因素，依次为代谢能，干物质，粗纤维。     

双歧杆菌对功能性便秘影响的研究进展

功能性便秘是一种临床上比较常见的消化系统疾病,可引发一系列疾病,因此对该疾病的预防和治疗具有重要意义。双歧杆菌是肠道固有菌群之一,其对缓解功能性便秘有明显效果。本文从肠道菌群与功能性便秘的关系、双歧杆菌缓解便秘的机制以及双歧杆菌不同菌株缓解功能性便秘的效果等方面对双歧杆菌缓解功能性便秘的国内外研究进展进行综述,以期为双歧杆菌功能性菌株的深度开发及其用于缓解便秘机制的深入研究提供思路。     

中国古代主要草原保护法规及其思想对现代草原保护工作的启示

中国是一个草原大国,具有悠久的草原管理历史。约1万年前,中华大地在渔猎生存方式中逐渐出现了原始畜牧业的萌芽,距今4 000年,出现了游牧部落,但有文字记载的天然草原管理思想出现得比较晚,蒙古族在元朝前后制定的法令起到了管理国家和保护生态的双重作用;藏族从宗教思想、法令及民风民俗方面内容丰富,有效地保护了青藏高原生态和人...     

河南省陆地植被净第一性生产力估算及其时空分布

基于地理信息系统和卫星遥感技术,利用地面气象数据和MODIS数据,同时考虑河南省自身实际地理和植被覆盖情况,在对最大光利用率和水分胁迫系数的获取进行改进的基础上,利用CASA模型对河南省植被净第一性生产力（NPP）进行了估算,并分析了其时空分布。结果表明,2008年河南省NPP生产量为34.87 Mt C,NPP空间分布和植被类型有密切关系,森林植被最大,然后依次是灌丛、草地、农田等。12、1和2月NPP最小,植物基本停止生长,植被的NPP只占全年的1.38％;5、7和8月的NPP最大,占全年总量的56.84％。与Miami、Montreal、Chinkugo模型相比,本研究结果和Miami模型结果最为接近,植被类型NPP均值排序和Chinkugo模型相似;与实测数据对比结果显示,模拟值接近于实测值,说明模型适用于河南省NPP的模拟。     

巴马小型猪在达芬奇机器人手术系统中的麻醉管理

为探讨巴马小型猪在达芬奇机器人微创手术中的麻醉管理策略,以丙泊酚麻醉作诱导,异氟醚维持麻醉的复合麻醉方法对巴马小型猪进行全身麻醉,同时用达芬奇机器人对其分别进行心脏、肺脏、肝脏和胃的微创手术,于术前、术中及术后监测巴马小型猪动脉血气和血流动力学变化。结果各组试验猪均顺利完成手术,手术平均时间(166±34)min,麻醉时间(181±38)min,气胸(气腹)时间(122±33)min,在整个麻醉过程及苏醒过程中,各组试验猪安全平稳,未出现体动表现。由此可见,该麻醉方法可用于达芬奇机器人手术系统,且为人医临床应用中的麻醉管理奠定基础。