桦木醇选择性氧化产物的合成及抗肿瘤活性研究北大核心CSCD

以桦木醇为先导结构,对桦木醇的C-28、C-29位进行结构修饰,分别在CrO 3和2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)混合物以及氧化剂间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)氧化剂的作用下,在C-28位和C-29位选择性的引入醛基,并进一步氧化为C-28位和C-29位桦木酸,共得到4个氧化衍生物。用氢谱分别表征,结果表明:相对于单一氧化剂,CrO 3和TEMPO作为混合氧化剂,C-28桦木醛产率有所提高,达36.98%;当mCPBA作为氧化剂、丙酮作为溶剂时,C-29桦木醛产率达39.06%。利用改性噻唑蓝(MTT)法测定桦木醇及其氧化衍生物对两株细胞(HepG 2、A549)半数抑制质量浓度(IC50),结果表明:C-28和C-29桦木酸对HepG 2细胞的IC50值较其它组低,分别达到3.80和3.84 mg/L。桦木醇与C-28位和C-29位桦木醛对于HepG 2和A549细胞毒性无显著差异,C-28位和C-29位桦木酸对于HepG 2和A549细胞毒性则显著强于同位的桦木醛,桦木醇在C-28位和C-29位两个位置的氧化对于HepG 2和A549细胞毒性均没有显著性差异。     

桦木醇戊二酸酯的合成及溶解性能分析

为了增强桦木醇的亲水性,对桦木醇的C-3位、C-28位羟基进行修饰,在吡啶作溶剂、二甲基氨基吡啶(DMAP)作催化剂的条件下,与戊二酸酐反应合成桦木醇戊二酸酯.采用FT-IR、 1 H NMR 和MS对产物进行结构表征,并且选用平衡法测定了桦木醇和桦木醇戊二酸酯在丙酮、无水乙醇、水和磷酸盐缓冲溶液(PBS,pH值7.4,)等不同溶剂中的溶解度.结果表明,在丙酮和无水乙醇中,桦木醇戊二酸酯的溶解度是桦木醇的33.52和22.65倍;在水中,桦木醇戊二酸酯的溶解度为 0.002 1 g(100 mL 水);在PBS中,桦木醇戊二酸酯的溶解度约为 0.001 5 g(100 mL PBS),目标产物的亲水性有了显著的改善.     

桦木醇丁二酸酯氨基酸叔丁酯的合成及对肝癌细胞增殖和凋亡的影响

以桦木醇为原料合成了桦木醇丁二酸酯甘氨酸叔丁酯(桦甘酯)和桦木醇丁二酸酯丙氨酸叔丁酯(桦丙酯),采用1H NMR和MS确证了化合物的结构。用噻唑兰(MTT)比色法,对桦甘酯和桦丙酯进行了对HepG-2(肝癌细胞)活性分析。结果表明:桦甘酯和桦丙酯对HepG-2有专一促其凋亡的作用,其凋亡作用呈时间和浓度依赖。作用72 h后,半数抑制浓度(IC50)值分别为15.33和17.01μmol/L。桦甘酯和桦丙酯的IC50值与桦木醇的IC50值相比明显降低;对HepG-2细胞桦甘酯的IC50值约为桦木醇IC50值的1/6;桦丙酯的IC50值约为桦木醇IC50值的1/5,由此说明,桦甘酯和桦丙酯在抑制肿瘤细胞生长的活性方面明显优于桦木醇。     

桦木醇丁二酸酯的合成

通过对桦木醇的C-3位、C-28位羟基进行修饰,在吡啶作溶剂,二甲基氨基吡啶(DMAP)作催化剂的条件下,与丁二酸酐反应合成桦木醇丁二酸酯.通过单因素试验,考察了物料比和反应时间对桦木醇丁二酸酯纯度的影响.确定合成反应的最佳条件:反应温度95 ℃,物料比(物质的量之比)1:18,反应时间10 h.对产物采用FT-IR、1H NMR和MS进行分析,确证桦木醇丁二酸酯的结构,并利用HPLC对产物含量进行分析,纯度为81.854%,得率为70.43%.     

氧化铝-重铬酸钾催化氧化桦木醇合成桦木酸

利用氧化铝-重铬酸钾催化氧化桦木醇合成中间体桦木酮酸,再经选择性还原合成桦木酸。采用红外光谱(FT-IR)、氢核磁共振(1H NMR)和高效液相色谱(HPLC)对合成中间体和产物的结构变化及纯度进行了表征,并通过单因素试验,对合成工艺进行了优化研究。结果表明,合成桦木酮酸的适宜工艺条件为:K2Cr2O7与桦木醇物质的量之比为3∶1,反应时间为1.5 h,反应温度为室温,Al2O3与K2Cr2O7物质的量之比为4∶1。在此工艺条件下,中间体桦木酮酸的得率83.02%。经选择性还原后,目标产物桦木酸总产率为67.25%,精制后纯度为98.3%。FT-IR、1H NMR分析确定了中间产物为桦木酮酸,产物为桦木酸。     

桦木酮酸对人肝癌细胞及对动物移植性肿瘤H22细胞的影响

研究桦木酮酸体内、体外抗肿瘤作用,探讨桦木酮酸抗肿瘤作用机制.体内研究观察桦木酮酸对H22荷瘤小鼠生命延长率的影响,体外实验采用溴化四氮唑蓝(MTT)法观察桦木酮酸对人肝癌细胞(HepG-2)的抑制作用;电子显微镜观察桦木酮酸对H22荷瘤小鼠肿瘤细胞凋亡现象并采用流式细胞仪检测其对肿瘤细胞周期的影响.结果表明桦木酮酸对小鼠腹水型肝癌H22有一定抑制作用,可显著延长H22荷瘤小鼠的生存时间,体外可抑制HepG-2的生长,半数抑制浓度(IC50)为110.77μmol/L,半数毒性浓度(TC50)为683.57μmol/L.说明桦木酮酸在体内、体外均表现出良好的肿瘤抑制作用.电子显微镜下可见肿瘤细胞体积明显变小,表面微绒毛脱失,细胞核固缩,细胞核内染色质形成固缩,核膜结构清晰,细胞器膜结构轻微改变.流式细胞仪检测结果发现:随剂量的增加,H22细胞S期和G2期的含量逐渐增多,故可推测桦木酮酸作用于细胞时,可把细胞阻滞于S期和G2期.说明桦木酮酸对肿瘤细胞的作用与促凋亡作用有关.     

不同培养基类型和植物生长调节剂配比对白桦愈伤组织中三萜积累的影响

白桦(Betula platyphylla)为桦木科(Betulaceae)桦木属植物,在我国分布范围广,适应性强,资源丰富(杨传平等,2004).白桦树皮提取物成分复杂,药理作用多样.目前研究证实白桦中富含白桦酯醇、白桦酯酸等三萜类物质.白桦酯酸及其衍生物具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、降酯、利胆和保肝等作用,促进巨噬细胞和脾细胞分泌TNF,增加巨噬细胞的细胞毒活性,提高机体的非特异性免疫功能(李薇等,2000;Bahina,2003;Li etal.,2000).     

不同气氛下杨树木屑的微波裂解特性研究

在CO_2和N_2气氛下对木屑的微波裂解过程进行研究,结果表明:不同气氛条件对裂解油组成、焦炭性质及气体组成均有影响。20 g木屑在N_2气氛下900 W时裂解油产率最大,为28.42%,800W时裂解油中酯类、酚类分别占67.2%和20.5%,酸、醛、醇等含量较低,所得焦炭的BET比表面积为125.44 m~2/g;CO_2通过参与反应影响了裂解油及焦炭的性质,木屑在CO_2气氛下800 W时裂解油产率最大可达到30.05%,与N_2气氛下的裂解油细成相比,酯类降至45.8%,酚类提高到26.4%,酸、醛、醇等增加了将近一倍约为(18.4%),而焦炭的BET比表面积升高到136.85 m~2/g,并且CO_2气氛降低了气体产物中H_2的含量同时增加CO的含量。     

雷公藤抗肿瘤三萜成分的研究

研究雷公藤根心部分的化学成分.采用硅胶柱色谱法进行分离,从其氯仿提取物中分得9个三萜化合物,经波谱分析鉴定为雷公藤素D(1),雷公藤素E(2),直楔草酸(3),雷公藤素H(4),22-β-羟基-3-氧代-12-齐墩果烯-29-羧酸(5),雷公藤三萜酸C(6),雷公藤素G(7),雷公藤酸A(8),雷公藤醇A(9).抗肿瘤生物活性体外筛选实验表明:化合物7和9对P-388小鼠白血病细胞株的生长表现出强的抑制率,化合物1对A-549人肺腺癌表现出强的抑制率.     

对伞花烃直接电解氧化反应的评价

研究了在有机溶剂、合适的支持电解质和碳棒存在下，对伞花烃的直接电解氧化反应，使用GC和GC-MS方法分析测定了主要电解氧化产物，如：百里香酚甲醚、1-异丙基-4-甲氧甲基苯、枯茗醛、枯茗醇、对二甲氧甲基异丙基苯、枯茗酸甲酯、对羟基甲氧甲基异丙基苯、乙酸枯茗酯和1-二甲氧甲基-4-(1-甲氧基-1-甲基乙基)苯。详细研究了影响氧化主产物得率的主要因素，对伞花烃直接电解氧化选择性地制备枯茗醛合理的电解条件为：电解时间20-25h，甲醇／乙酸体积比10：1，氟硼酸钠作支持电解质，阳极／阴极面积比1：1，电流密度0．018A／cm^2。     

硅胶负载硫酸铁催化合成肉桂醛乙二醇缩醛

以肉桂醛和乙二醇为原料,以硅胶负载硫酸铁(Fe2(SO4)3/SiO2)为催化剂,合成了肉桂醛乙二醇缩醛,考察了醛醇比(物质的量之比)、反应时间、催化剂用量及其稳定性对产率的影响.结果表明,硅胶负载硫酸铁是合成肉桂醛乙二醇缩醛的理想催化剂,较优反应条件为:肉桂醛0.1 mol,n(肉桂醛)∶n(乙二醇)1.0∶1.5,催化剂用量为反应物总质量的2.0%,带水剂环己烷15mL,回流反应3.0 h,肉桂醛乙二醇缩醛的产率可达83.2%.     

柏木醇及其乙酸酯的制备和抗植物病原菌活性研究

为了探究柏木醇以及乙酸柏木酯作为植物源农药的潜力,以柏木油为原料,采用分馏以及重结晶的方法,分离得到柏木醇,通过液相色谱-高分辨质谱联用、核磁共振波谱及红外光谱对其进行结构确证。再以柏木醇为原料研究乙酸柏木酯的合成,发现使用脲基偶联剂可以在比较温和的条件下以较高的产率得到乙酸柏木酯。进一步通过菌丝速率生长法,研究柏木醇以及乙酸柏木酯对7种植物病原真菌(黄瓜灰霉病菌、油菜菌核病菌、小麦赤霉病菌、香蕉枯萎病菌、水稻纹枯病菌、稻瘟病菌以及枸杞炭疽病菌)的抗菌活性。发现柏木醇具有更优的活性,对黄瓜灰霉病菌及小麦赤霉病菌抑制效果明显,而乙酸柏木酯的活性相对较低。同时研究发现,柏木醇及乙酸柏木酯对正常人体细胞没有毒性(对人肺成纤维细胞HFL1的IC_(50)值大于80μmol/L)。实验结果证实柏木醇及其衍生物有一定的抗植物病原菌活性,具有开发成为植物源农药的潜力。     

碱活化过硫酸钠和硫酸亚铁活化过碳酸钠工艺降解地下水总石油烃

采用碱活化过硫酸钠(PS)和硫酸亚铁(Fe(Ⅱ))活化过碳酸钠(SPC)两种工艺分别降解地下水中的总石油烃,考察了两种氧化工艺对地下水中TPHs的降解效果并分析了降解特点的异同。结果表明:碱活化PS工艺中药剂投加量的提高和反应时间的延长有利于TPHs降解效果的提高,Fe(Ⅱ)活化SPC工艺中TPHs的降解更加迅速,但延长反应时间难以提高TPHs降解效果;在两种氧化工艺中,消耗相同药剂量时,地下水中TPHs浓度越高,氧化剂利用效率最高;两种氧化工艺对不同浓度TPHs各碳段组分(C10-C16、C17-C28、C29-C36)的降解率不同。     

莰烯醛O-取代肟的合成及其抗肿瘤活性

以莰烯醛肟与卤代物为原料经亲核取代反应合成了9个未见报道的莰烯醛O-取代肟类化合物,分别为2-(3,3-二甲基双环[2.2.1]庚-2-亚基)乙醛O-苄基肟(2a)、2-(3,3-二甲基双环[2.2.1]庚-2-亚基)乙醛O-丁基肟(2b)、2-(3,3-二甲基双环[2.2.1]庚-2-亚基)乙醛O-(4-氯丁基)肟(2c)、2-(3,3-二甲基双环[2.2.1]庚-2-亚基)乙醛O-(3-溴苄基)肟(2d)、2-(3,3-二甲基双环[2.2.1]庚-2-亚基)乙醛O-(4-叔丁基苄基)肟(2e)、2-(3,3-二甲基双环[2.2.1]庚-2-亚基)乙醛O-(4-氯苄基)肟(2f)、2-(3,3-二甲基双环[2.2.1]庚-2-亚基)乙醛O-(4-氰基苄基)肟(2g)、2-(3,3-二甲基双环[2.2.1]庚-2-亚基)乙醛O-(2,6-二氯苄基)肟(2h)、2-(3,3-二甲基双环[2.2.1]庚-2-亚基)乙醛O-(邻氟苄基)肟(2i)。利用FT-IR、GC-MS、1H NMR以及13C NMR对产物结构进行了表征。以化合物2a为例,探索了不同工艺条件对产物得率的影响,在甲苯为溶剂,n(莰烯醛肟)∶n(氯化苄)∶n(四丁基溴化铵)为1.0∶1.8∶0.08,反应温度为60℃,反应时间为20 h的最佳工艺条件下,产物的得率为84.1%。通过体外抗肿瘤活性测试,探讨了化合物2a^2i对肝癌细胞HepG2和人乳腺癌细胞MCF7的抑制作用,结果表明:化合物2b对HepG2细胞的抑制作用较好,其半数抑制浓度(IC 50)值为36.3μmol/L;化合物2d、2h、2i对MCF7有一定的抑制作用,其中化合物2h对MCF7的抑制作用较好,其IC50值为19.2μmol/L。     

脱氢枞酸酰胺基-3,4-二氢嘧啶酮衍生物的合成与抗病毒活性研究

脱氢枞酸与二氯亚砜反应得到脱氢枞酸酰氯,再与氨基硫脲反应制备脱氢枞基氨基硫脲,脱氢枞基氨基硫脲再与芳香醛和乙酰乙酸乙酯反应,合成了10个脱氢枞酸酰胺基-3,4-二氢嘧啶酮衍生物,分别为:4-苯基-6-甲基-1-脱氢枞酸酰胺基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮(3a)、4-(4-甲氧基苯基)-6-甲基-1-脱氢枞酸酰胺基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮(3b)、4-(2-甲氧基苯基)-6-甲基-1-脱氢枞酸酰胺基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮(3c)、4-(4-甲基苯基)-6-甲基-1-脱氢枞酸酰胺基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮(3d)、4-(4-溴苯基)-6-甲基-1-脱氢枞酸酰胺基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮(3e)、4-(4-对三氟甲基苯基)-6-甲基-1-脱氢枞酸酰胺基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮(3f)、4-(4-氯苯基)-6-甲基-1-脱氢枞酸酰胺基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮(3g)、4-(2,6-二氯苯基)-6-甲基-1-脱氢枞酸酰胺基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮(3h)、4-(2-硝基苯基)-6-甲基-1-脱氢枞酸酰胺基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮(3i)、4-(3-硝基苯基)-6-甲基-1-脱氢枞酸酰胺基-3,4-二氢嘧啶-2-硫酮(3j)。通过FT-IR、MS、~1H NMR和¹³C NMR表征了目标化合物结构。选取猴胚胎肾细胞MA-104作为受试细胞,测试了化合物3a～3j的细胞毒性;利用四甲基偶氮唑蓝(MTT)比色法测试了这些化合物对单纯疱疹病毒Ⅰ型(HSV-1)的体外抗病毒活性。数据显示,该系列衍生物的细胞毒性较小,与阳性对照药物利巴韦林相比,化合物3a、3b、3d、3e、3h、3i和3j体现出更小的细胞毒性;化合物3j具有较好的抑制HSV-1活性,半数抑制浓度(IC₅₀)0.465 g/L,选择指数(SI)12.18,达到与阳性对照药物利巴韦林相近的抑制活性(IC₅₀为0.156 g/L,SI为12.6),其余样品具有较弱的抑制HSV-1活性。     

银杏叶聚戊烯醇对荷瘤鼠生命延长率的研究

以银杏叶为原料,采用皂化反应、溶剂冷冻和Ⅱ级分子蒸馏分离聚戊烯醇不皂化物,精制银杏叶聚戊烯醇(GP),纯度87.3%.通过建立人脑瘤SF763、人肺腺瘤A549和艾氏腹水瘤EC移植小鼠模型,GP口服给药,研究GP对人脑瘤SF763裸鼠和艾氏腹水瘤EC小鼠的生命延长率,观察GP对人肺腺瘤A549裸鼠的抑瘤率.结果表明:生药剂量320 mg/kg GP联合2 mg/kg阿霉素(ADM),其生命延长率为88%(P＜0.01),GP能明显延长荷人脑瘤SF763裸鼠生命;GP在大于40 mg/kg时对人肺腺瘤A549裸鼠具有明显的抑制作用(P＜0.05),最佳剂量为GP80 mg/kg,接种时间11 d,抑瘤率为82.2%(P＜0.01);GP对艾氏腹水瘤EC小鼠的生存期呈现负量效关系,GP最佳剂量范围在5～10 mg/kg,最高生命延长率为32.77%(P＜0.05).     

小远志化学成分研究

对小远志化学成分进行研究,从中分离得到12个化合物,依据理化性质及波谱数据分析,分别鉴定为:丁香醛(1),4-羟基-3,5-二甲氧基-苯乙酮(2),8-羟基-1-(4-羟基-3-甲氧基)苯基-1-丙酮(3),水杨酸(4),反式芥子酸甲酯(5),3,4,5-三甲氧基肉桂酸甲酯(6),3,4,5-三甲氧基肉桂酸(7),5-羟基-4',6,7-三甲氧基黄酮(8),芥子醇-4-O-β-D-芹糖-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖苷(9),(±)-丁香脂素(10),(+)-梣皮树脂醇(11),(±)-松脂醇(12)。除化合物4外,其它化合物均为首次从该植物中分离得到。     

大黄酸衍生物的合成及其抑菌活性研究

以大黄酸(1)为先导化合物,在对羧基酰胺化的基础上,再对蒽醌母核C7位进行结构修饰,合成了系列大黄酸衍生物,同时对其抑菌活性及构效关系进行了初步探讨。FT-IR、1H NMR、13C NMR和MS等结构分析表明,大黄酸衍生物分别为:大黄酸哌啶酰胺(2)、7-羟甲基-大黄酸哌啶酰胺(3)、7-溴甲基-大黄酸哌啶酰胺(4)、7-(4-吗啉基)甲基-大黄酸哌啶酰胺(5a)、7-(1-四氢吡咯)甲基-大黄酸哌啶酰胺(5b)和7-(1-甲基-4-哌嗪)甲基-大黄酸哌啶酰胺(5c)。抑菌活性实验结果表明:化合物5a和5b对大肠杆菌的最小抑菌质量浓度(MIC)值分别达到了0.78和0.39 mg/L,抑菌活性明显优于大黄酸(MIC值为3.13 mg/L),甚至强于阳性对照物卡那霉素(MIC值为1.56 mg/L);同时5a对金黄色葡萄球菌的MIC值也达到了1.56 mg/L,与大黄酸相当。初步的构效关系分析表明:在大黄酸蒽醌母核的C7位取代基上引入未取代杂环可增强对大肠杆菌的抑制作用。     

对伞花烃及其裂解产物甲苯的间接电解氧化反应研究

在无隔膜电解槽中,Pb-Sb合金为阳阴电极,Mn2 电解氧化成Mn3 的理想条件为:极板面积比(A /A-)为5:1,硫酸浓度为5 mol/L,阳极电流密度为80 mA/cm2,Mn2 浓度为1 mol/L左右,温度在25～35 ℃,电量比值为1.20.此时电解电流效率在60%左右,Mn3 得率超过70%.Mn3 氧化对伞花烃得到的主要产物为对甲基苯乙酮和枯茗醛,Mn3 与对伞花烃摩尔比为4:1时,氧化产物中枯茗醛的选择性相对较高,对甲基苯乙酮和枯茗醛的得率分别为55.19%和31.64%.Mn3 氧化甲苯得到的主要产物为苯甲醛,合适的氧化条件是Mn3 与甲苯摩尔比为1:6,苯甲醛的得率为73.67%.电解液经正己烷萃取和活性炭吸附可再生循环使用8次以上.     

前体饲喂对细胞培养生产紫杉烷的促进作用

研究了前体化合物对中国红豆杉细胞培养生产紫杉烷的影响.0.5 mmol/L 丙酮酸钠使紫杉醇和1β-羟基巴卡亭Ⅰ的产率分别增加236 %和225.8 %.2 mmol/L 3-甲基 -2-丁烯 -1-醇和0.4 mmol/L苯甲酸钠使2α,5α,10β,14β-四乙酰氧基 -紫杉 -4(20),11-二烯产率分别提高218.6 %和245.2 %.1 mmol/L乙酸钠和0.5 mmol/L 丙酮酸钠使14β-2-甲基丁酰氧基 -2α,5α,10β-三乙酰氧基-紫杉 -4(20),11-二烯的产率分别提高193 %和210.4 %.结果表明添加适当浓度的前体有利于紫杉烷的合成.