含苯乙酮结构片段的吩嗪-1-羧酸酯类衍生物的合成及生物活性

为了提高吩嗪-1-羧酸 (申嗪霉素) 的生物活性,以吩嗪-1-羧酸和不同取代的苯乙酮为原料,通过溴化反应和亲核取代反应,合成了22个未见文献报道的含苯乙酮结构片段的吩嗪-1-羧酸酯类化合物 3a ～ 3c 和 6a ～ 6s ,其结构均得到核磁共振氢谱(1H NMR)、碳谱(13C NMR)和高分辨质谱确证。分别采用菌丝生长速率法和琼脂保湿浸叶法测定了目标化合物对6种植物病原菌的杀菌活性和对朱砂叶螨雌成螨的杀螨活性。杀菌活性测定结果表明:在0.2 mmol/L下大部分目标化合物对水稻纹枯病菌Rhizoctonia solani具有一定的抑制作用,其中 6b 和 6e 的抑制率分别为56.05%和65.37%,低于对照药剂吩嗪-1-羧酸 (86.83%)。杀螨活性测定结果表明:药后24 h,大部分目标化合物对朱砂叶螨Tetranychus cinnabarinus雌成螨具有良好的杀螨活性,在1 mmol/L下化合物 6k 和 6m 的校正死亡率分别为87.88%和90.82%,进一步测得其相应的LC₅₀值分别为0.25 和0.19 mmol/L。本研究所合成的新化合物不仅具有一定的杀菌活性,还具有较好的杀螨活性,这为吩嗪-1-羧酸的进一步结构改造提供了新思路。     

吩嗪-1-羧酸双酰肼衍生物的合成、杀菌活性及韧皮部的输导性研究

天然产物吩嗪-1-羧酸（PCA,申嗪霉素）及其衍生物吩嗪-1-甲酰肼具有独特的化学结构和优良的杀菌等生物活性,但均没有韧皮部输导性。本文以具有抑菌活性的吩嗪-1-羧酸和具有韧皮部输导性的马来酰肼为先导化合物,将马来酰肼中的双酰肼结构引入到吩嗪-1-羧酸中,设计、合成了17个新化合物,其结构均经过核磁共振氢谱、高分辨质谱及X-射线单晶衍射分析确证。初步生物活性测试表明:大部分目标化合物在50 mg/L下对水稻纹枯病菌Thanatephorus cucumeris表现出中等偏上的抑制活性,其中化合物6m的抑制率达92%。但输导性研究结果显示,目标化合物没有明显的韧皮部输导性。     

吩嗪-1-羧酸及其类似物的合成研究进展

天然产物吩嗪-1-羧酸（PCA）作为重要的微生物代谢产物,在假单胞菌属（Pseudomonads）和链霉菌属（Streptomycetes）等微生物分泌物中广泛存在,具有医用抗肺癌活性及抗水稻纹枯病、西瓜枯萎病、辣椒疫病、小麦全蚀病、西瓜炭疽病和油菜菌核病等病原菌的广谱性农用抗菌活性,对人畜和环境无害,并具有独特的化学结构,是研发绿色农药的理想化合物。文章综述了吩嗪-1-羧酸及其类似物在微生物发酵及化学合成方面的研究进展,分析了各合成路线中的关键反应,讨论了各合成方法的优缺点。     

含1,3,4-噻(噁)二唑吩嗪-1-甲酰胺类衍生物的合成与杀菌活性

对广泛存在于链霉菌和铜绿假单胞菌中的一种天然活性物质——申嗪霉素进行了结构修饰,合成了一系列高活性的含1,3,4-噻(噁)二唑的申嗪霉素衍生物 I ₁ ~ I ₂₈ 。杀菌活性测定结果表明:所有目标化合物对禾谷镰刀菌具有较好的杀菌活性,均明显优于母体申嗪霉素。离体杀菌活性测定结果显示,化合物 I ₈ (EC₅₀ = 33.25 μg/mL)和化合物 I ₂₂ (EC₅₀ = 46.52 μg/mL)对禾谷镰刀菌的杀菌活性是申嗪霉素 (EC₅₀ = 128.54 μg/mL)的3~4倍。活体杀菌活性显示,在500 μg/mL质量浓度下,化合物 I ₈ (58.69%)和化合物 I ₂₂ (55.37%)对禾谷镰刀菌的抑制率是申嗪霉素 (25.14%) 的两倍。构效关系分析结果表明,在苯环上引入吸电子基团对化合物的活性不利;而引入给电子基团则有利于提高其杀菌活性。同时,同一取代基在苯环上的取代位置依据活性的高低排列顺序为:邻位>对位>间位。这些结果可用于指导该类化合物的进一步结构改造。     

N-取代苯基-1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基氨基甲酸酯的合成及生物活性

为了寻找高活性的三唑类苯基氨基甲酸酯衍生物,以 1,2,4-三氮唑、2-氯-2,4-二氟苯乙酮为原料,采用活性亚结构拼接的策略,设计并合成了18个未见文献报道的N-取代苯基-1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基氨基甲酸酯衍生物 6a ~ 6r 。其结构均通过 1H NMR、13C NMR和高分辨质谱（HRMS）的确证。抑菌活性测定结果显示:在100 μmol/L下,化合物 6m 对6种供试真菌具有良好的抑制作用,抑制率均达到50%以上。化合物 6p 对油菜菌核病菌Sclerotinia sclerotiorum的EC₅₀值为7.1 μmol/L,抑菌活性高于对照药剂烯唑醇（EC₅₀值9.1 μmol/L）。杀螨活性测定结果显示,在150 μmol/L时,化合物 6h 、 6k 和 6o 在48 h时对朱砂叶螨Tetranychus cinnabarinus的致死率分别为67.7%、74.9%和57.5%,杀螨活性低于对照药剂阿维菌素B1a(致死率100%)。本研究所合成的化合物 6o 兼具一定杀菌和杀螨活性,可为新型三唑类杀菌杀螨化合物的设计与研究提供参考。     

含苯乙酮结构片段的吩嗪-1-羧酸酯类衍生物的合成及生物活性

为进一步提高蛇床子素的利用价值,设计合成了26个含有1,3,4-噁二唑-2-硫基片段的新型蛇床子素类衍生物( 6a ~ 6z ),并测定了其杀虫、杀螨活性,同时通过扫描电子显微镜进一步研究了化合物 6h 对朱砂叶螨Tetranychus cinnabarinus体壁表皮角质层的影响。结果表明：化合物 6h (R=3-OCH₃Ph) 对朱砂叶螨雌成螨的杀螨活性最高,其72 h LC₅₀值为0.466 mg/mL,是蛇床子素 (LC₅₀值1.200 mg/mL) 的2.6倍;化合物 6u (R=4-CF₃Ph) 和 6v (R=3-CNPh) 对3龄小菜蛾幼虫的杀虫活性最优,48 h LC₅₀值分别为0.617和0.853 mg/mL,其中化合物 6u 的杀虫活性是蛇床子素 (LC₅₀值1.503 mg/mL) 的2.4倍。扫描电子显微镜结果显示,经化合物 6h 处理后,朱砂叶螨雌成螨体壁角质层在24 h内出现皱褶塌陷,且症状随时间推移明显加重。该研究结果可为蛇床子素类衍生物作为杀螨剂和杀虫剂的应用提供参考。     

2-酰氧基环己烷基磺酰胺的组合合成与杀菌活性

为了快速获得具有杀菌活性的先导化合物,按照苯环上取代基的性质,将18个N-取代苯基-2-羟基环己烷基磺酰胺分成8个大小不等的原料库(A),分别与过量的2-乙氧基乙酰氯(B1)和4-氟苯甲酰氯(B2)反应,获得16个2-酰氧基环己烷基磺酰胺类组合库。通过气相色谱-质谱联用仪(GC-MS)和红外光谱分析了组合库中36个化合物的结构和含量。以番茄灰霉病菌Botrytis cinerea Pers.为供试靶标,菌丝生长速率法测试结果表明:当A的苯环上含有多个Cl或CF3等吸电子基团时,与B1反应生成的组合库的活性普遍较高,其中活性组合库A5B1、A6B1和A7B1的杀菌活性均高于对照药剂腐霉利;黄瓜离体叶片试验表明,活性组合库A6B1和A7B1的防效也与腐霉利相当。在组合库生物活性筛选中化合物的结构、含量和数量是影响筛选结果的3个因素,其中结构为主要因素。     

1-吡唑甲酰基-2-芳基酰肼类化合物的合成及生物活性

为了寻求新的含吡唑双酰肼类先导化合物,用4-取代-1-甲基-3-乙基-5-吡唑甲酰肼与取代苯甲(乙)酰氯进行缩合反应得到了10个1-吡唑甲酰基-2-芳基酰肼类化合物,其中9个是新化合物,其结构经IR,1H NMR,MS和元素分析确证。初步生物活性实验结果表明,在25 μg/mL浓度下, 3b 和 3j 对稻瘟病菌Pyricularia oryzae的抑制率分别为51.3%和56.1%;在1 000 μg/mL下, 3b 对粘虫Mythimna separata的致死率达到100%。     

吡啶衍生物研究(IX):N-(1-甲氧羰基)乙基-N-[5-(2-氯吡啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]酰胺的合成及除草活性

为了进一步研究前期发现的除草先导化合物2-仲丁氨基-5-(2-氯吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑(BCPT)的结构-活性关系并提高其除草活性，设计并合成了一系列N-(1-甲氧羰基)乙基-N-[5-(2-氯吡啶-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]酰胺类化合物。其苗后除草活性测定结果表明，所有化合物的活性都远低于BCPT本身。说明BCPT可能具有与传统酰胺类除草剂不同的作用机制。     

吡啶衍生物研究ⅪⅤ:2-(2-芳氧基吡啶-3-甲酰氧基)丙酸酯的合成及除草活性

以2-氯烟酸和酚类化合物为原料,通过醚化、酯化等反应合成了24个2-(2-芳氧基吡啶-3-甲酰氧基)丙酸酯类化合物,其结构均通过核磁共振氢谱和质谱分析确证.初步除草活性测定结果表明,在100 mg/L剂量下,部分目标化合物对马唐Digitaria adscendens和苘麻Abutilon theophrasti的抑制率可达100%.     

吡啶衍生物研究 Ⅹ Ⅳ:2-(2-芳氧基吡啶-3-甲酰氧基)丙酸酯的合成及除草活性

以2-氯烟酸和酚类化合物为原料,通过醚化、酯化等反应合成了24个2-(2-芳氧基吡啶-3-甲酰氧基)丙酸酯类化合物,其结构均通过核磁共振氢谱和质谱分析确证。初步除草活性测定结果表明,在100 mg/L剂量下,部分目标化合物对马唐Digitaria adscendens和苘麻Abutilon theophrasti的抑制率可达100％。     

吡啶衍生物研究(VI):3-异烟酰胺基-2-烃基噻唑啉-4-酮的合成及生物活性

通过巯基乙酸与异烟酰腙的亲核加成,再经分子内酰胺化反应合成了一系列3-异烟酰胺基-2-烃基噻唑啉-4-酮类化合物,其结构经元素分析和1H NMR确认。室内生物活性研究表明,化合物 IIc和IIh 在50 mg/L浓度下对葡萄白腐病Coniothyrium diplodiella(Speg.)Sace离体相对抑制百分数达80％。     

1-(3-氯吡啶-2-基)-5-二氟甲基-1H-4-吡唑酰胺类化合物的合成及杀菌活性

以2,3-二氯吡啶(1)为起始原料,经肼基化、环合、水解和酰氯化反应,生成1-(3-氯-2-吡啶)-5-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰氯(6),(6)与取代基苯胺(7) 反应,制得13个未见文献报道的1-吡啶基吡唑酰胺类目标化合物。利用核磁共振氢谱、质谱(LC-MS)和元素分析对目标化合物的结构进行了表征。初步杀菌活性测定结果表明,在 50 mg/L下,大部分目标化合物对瓜类炭疽病菌Gibberella zeae、瓜类灰霉病菌Botrytis cinerea和水稻纹枯病菌Rhizoctonia solani的抑制活性均不高,仅ZJ-10对瓜类灰霉病菌的抑制率达76.03%。     

O,O′-二烃基 N-[α-芳氧乙(丙)酰基]硫代磷酰肼的合成与除草活性

通过芳氧乙(丙)酸与O,O'-二烃基硫代磷酰肼的缩合反应合成了8个未见报道的标题化合物,利用红外光谱、核磁共振、质谱和元素分析确定了化合物的结构。生物活性测试结果表明:目标化合物具有很好的选择性除草活性,其中化合物 3a、3b、3g和3h 对单子叶植物稗草和双子叶植物油菜均有较好的抑制作用,特别是对油菜的抑制作用尤为明显,其效果接近、有些甚至优于对照化合物2,4-D。     

2-杂环基-1,3,4-噁二嗪酮类化合物的合成及其除草活性

以取代杂环羧酸为起始原料,在1,3,4-噁二嗪-5-酮的2-位上分别引入呋喃环、吡啶环及氯代噻吩环,合成了31个未见报道的2-杂环基-1,3,4-噁二嗪酮化合物,其化学结构经核磁共振氢谱和元素分析确证。初步的生物活性测定结果表明,该类化合物具有良好的除草活性,如在质量浓度200 mg/L时,化合物 E14、E16、E20、E21 对马唐Digitaria sanguinalis的抑制率大于90%,化合物 E06、E07、E10、E14、E16、E20 对苋菜Ambrosia tricolor的抑制率也大于90%。     

5-(4-氨基苯基/苄基)-2,4-咪唑啉二酮芳基磺酰胺的合成及其生物活性

以5-(4-氨基苯基/苄基)-2,4-咪唑啉二酮为原料,在三乙胺或吡啶作傅酸剂的条件下与取代磺酰氯反应,得到44个新的5-(4-氨基苯基/苄基)-2,4-咪唑啉二酮芳基磺酰胺类化合物,其结构均经1H NM R、HR-M S和元素分析确证。初步生物活性测试结果表明,部分化合物对供试植物病原菌和稗草Echinochloa crusgalli显现出一定的抑制活性,其中化合物4p和4u在50μg/m L下对油菜菌核病菌Sclerotinia scleotiorum的抑制率分别为76.0%和75.2%,化合物3j在100μg/m L下对稗草生长的抑制率为50%。     

新型喹唑啉-4(3H)-酮Schiff碱的合成及生物活性

为探索具有高杀菌活性的新型喹唑啉酮类先导化合物,以4-氯-2-氨基苯甲酸为起始原料,经重氮化、叠氮化、酯化等系列反应,得到17个未见文献报道的喹唑啉-4(3H)-酮Schiff碱类化合物。所有目标化合物的结构均经IR、1H NMR、MS及元素分析确证。初步生物活性测定结果表明,目标化合物表现出一定的杀菌活性,特别是对芒果褐色蒂腐病菌Phomopsis mangiferae Ahmad活性较好。化合物7-氯-3-(2,4-二氯-苯基)亚氨乙基-2-苯氨基喹唑啉-4(3H)-酮 (7e) 在 100 μg/mL 时,对橡胶棒孢霉叶斑病菌Corynespora cassiicola Wei和芒果褐色蒂腐病菌Phomopsis mangiferae Ahmad的抑制率分别为26.21%±1.11%和98.18%±1.07%,与对照药剂百菌清(25.64%±1.31%和100%)相当。初步的构效关系表明,吸电子基团有利于提高目标化合物的杀菌活性。     

N-(5-芳基-1,3,4-噁二唑-2-基)-N′-α-萘乙酰基硫脲的合成及杀菌活性

从α-萘乙酸出发,合成酰基异硫氰酸酯,然后与2-氨基-5-芳基-1,3,4-二唑反应合成了8个新的酰基硫脲类化合物 a～ h。所有化合物的结构均经元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确认。同时对6种病原菌进行了生物活性测试,结果发现,在50mg/L下,所有目标化合物对黄瓜灰霉病菌Botrytiscinereapers的抑制效果较好,除 a外,其他化合物抑制率都达到80%以上。     

吡啶衍生物研究(IV):4-烃基-3-[(2-氯吡啶)-4-基]-1,2,4-三唑啉-5-硫酮的合成及抑制棉花立枯菌活性

越来越多的吡啶衍生物被发现具有各种不同的生物活性。据报道,吡啶环的2位或6位被氯原子取代后的某些化合物能够诱导植物产生抗病机能,如N-氰甲基-2-氯异烟酰胺(NCI)对防治稻瘟病有很好的效果,它不是直接作用于病菌,而是诱导水稻植物体产生抗病机能,这是防治植物病害的新的化学途径[1]。而2,6-二氯异烟酸也是一个能诱导植物系统产生抗病性的有效药剂,能诱导植物产生大量PR蛋白[2]。为此,在前期工作[3]的基础上,我们设计、合成了一系列标题化合物(I),并测定了它们抑制棉花立枯菌的活性。合成路线如下:NCOOHH2O2NOCOOHPCl5POCl3NCl…