替米考星对机体免疫系统调节的研究进展

替米考星是动物专用的新一代大环内酯类抗生素,近年来广泛应用于畜禽养殖中,用于呼吸系统疾病的防控。有学者提出替米考星对免疫系统的调节作用在疾病治疗过程中起着重要作用,本文阐述了近年来替米考星在促进机体防御功能方面所取得的最新进展。     

替米考星体内抑制猪繁殖与呼吸障碍综合征病毒复制的效果研究

前期研究表明替米考星可在体外抑制猪繁殖与呼吸障碍综合征病毒(PRRSV)的复制，为进一步了解替米考星在体内抑制PRRSV复制的效果，本研究选取健康仔猪为试验动物，使用添加替米考星的饲料和无添加的饲料分组饲养，仔猪饲喂7 d后人工感染PRRSV高致病性毒株，对比分析饲喂替米考星对猪感染PRRSV后的临床表现、体内病毒复制情况、病死率以及生长性能等方面的影响。结果显示，替米考星可显著抑制PRRSV在猪体内的复制，减轻发病症状，降低20%的病死率，并提升仔猪的日增重。相关结果可为临床使用替米考星防控PRRSV感染提供参考。     

替米考星在酸碱溶液中的稳定性研究

为探讨替米考星在酸碱溶液中的稳定性,配制不同pH溶液,采用高效液相色谱法测定在一定时间内替米考星的含量,观察不同的pH条件下替米考星的降解情况。结果显示,在pH为2～7.4时,替米考星较稳定,在pH为0.5、13的溶液中,替米考星分别降解了11.4%、50.2%。结果证明,替米考星在浓酸、强碱的条件下不稳定,会部分降解。     

大环内酯类抗生素对畜禽病原菌体外抗菌敏感性试验研究

针对兽医临床的细菌耐药现象,为指导临床合理用药,采用微量肉汤稀释法研究了三代大环内酯类抗生素泰乐菌素、替米考星和泰地罗新对兽医临床常见的15种共74株病原菌的体外抑菌效果。结果显示:对于革兰阳性菌,泰乐菌素和替米考星对乳房炎常见的金黄色葡萄球菌、猪链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌均有较强的抑菌活性,优于泰地罗新;泰地罗新对肺炎链球菌抑菌效果较强。对于革兰阴性菌,如支气管败血波氏杆菌、溶血性曼氏杆菌、胸膜肺炎放线杆菌、副猪嗜血杆菌等致病菌,替米考星的抑菌效果比泰乐菌素强1～64倍,泰地罗新比替米考星强2～32倍。对引起肠道感染的大肠杆菌,泰地罗新亦表现出很好的抑菌活性,效果优于泰乐菌素和替米考星。本试验为畜禽细菌性疾病的防控以及大环内酯类抗菌药物的合理使用提供了基础数据。     

替米考星纳米乳对人工感染鸡毒支原体病的治疗效果研究

为了解替米考星纳米乳对鸡毒支原体病的治疗效果,采用替米考星纳米乳(以替米考星计)高(100 mg/L)、中(75 mg/L)、低(50 mg/L)剂量饮水治疗人工感染鸡毒支原体S6菌株的肉仔鸡,同时设替米考星溶液(100 mL∶10 g)高、中、低剂量组和阳性、阴性对照组,连续给药5 d。结果表明,替米考星纳米乳各剂量组对鸡毒支原体病的治疗效果均优于替米考星溶液相应剂量组;替米考星纳米乳高、中剂量组的适口性优于替米考星溶液。研究为替米考星纳米乳在兽医临床上的应用提供理论依据。     

替米考星固体分散体的制备及质量评价

制备替米考星固体分散体并对其进行质量评价。建立替米考星含量测定方法,采用熔融法,以Poloxamer188为载体制备替米考星固体分散体,并通过X-射线衍射扫描测定、溶出度测定、吸湿量测定、稳定性考察等评价其质量。替米考星在40~400μg·m L-1范围内线性关系良好,r=0.999 9;所制备的替米考星固体分散体,能有效地提高替米考星的溶出速率;但易于吸湿,应置于密闭干燥条件下保存。     

磷酸替米考星预混剂和替米考星溶液对人工感染猪传染性胸膜肺炎的疗效试验

为客观地评价国产磷酸替米考星预混剂和替米考星溶液对猪人工感染猪胸膜肺炎的治疗效果，笔者委托河南农业大学兽药研究所，根据农业部颁发的《兽药实验技术规范》，对磷酸替米考星预混剂和替米考星溶液进行了临床试验，现将结果报告如下。     

替米考星固体分散体的制备与物相鉴定

为改善替米考星的水溶性，提高其生物利用度，试验选用聚乙二醇6000和泊洛沙姆188作为载体，采用熔融法制备替米考星固体分散体。以体外累积溶出度为评价指标，通过正交试验筛选最佳制备工艺，选用X-射线衍射法、傅里叶红外光谱法、扫描电镜法进行物相鉴定。结果显示，替米考星固体分散体最佳制备工艺为联合载体PEG6000：P188=20:1、药载比1:3、搅拌时间1 h、固化时间12 h；物相鉴定表明，替米考星为非晶态，固体分散体为晶体结构，替米考星以无定形态分散于载体中；替米考星固体分散体在2 min时溶出度达到71.8%，15 min时完全溶解，显著提高了替米考星的溶出速率。该制备工艺简单，选用联合载体制备替米考星固体分散体，能够有效避免单一载体制备替米考星固体分散体出现的缺陷，有效提高溶出度，方便临床饮水用药。     

替米考星与氯醌酸的电荷转移反应及其含量测定

建立了一种电荷转移分光光度法测定替米考星含量的新方法。替米考星作为电子给体，氯醌酸作为电子受体，两者反应生成电荷转移化合物，在516nm处有最大吸收。替米考星与氯醌酸形成电荷转移化合物的稳定性常数K为6．0×10加，测定替米考星的线性范围为12．9—254．6×10^3mg／mL，检测限为3×10^3mg／mL，平均精密度RSD为3．8％，方法回收率为109．8％±6．1％。替米考星与氯醌酸形成的电荷转移化合物稳定。同时，利用替米考星与氯醌酸形成电荷转移化合物测定了预混剂中兽用替米考星的含量。结果显示，该方法可信、易行，预混剂中替米考星含量测定方法的回收率满足方法学要求。     

替米考星及其他抗菌药对猪肺炎支原体的体外联合抑菌试验

采用2倍稀释法测定了替米考星等7种抗菌药对猪肺炎支原体济南系F64株的最低抑菌浓度和最低杀菌浓度,再以棋盘法测定替米考星 土霉素、替米考星 金霉素、替米考星 多西环素、替米考星 甲氧苄啶、泰乐菌素 土霉素、泰乐菌素 多西环素共6种不同联合对猪肺炎支原体的敏感性。结果表明,7种抗菌药中替米考星与泰妙菌素对猪肺炎支原体的活性最强,MIC分别为0.056和0.075mg/L,其次是泰乐菌素、多西环素、土霉素、金霉素,MIC分别为0.0875、0.219、0.563、1.25mg/L,甲氧苄啶最弱,MIC为128mg/L。在6种不同联合对猪肺炎支原体的联合敏感性试验中,替米考星 土霉素、替米考星 甲氧苄啶2种联合表现出协同作用,替米考星及泰乐菌素与其他抗菌药联合均表现出相加作用,未出现无关作用或拮抗作用。     

口服不同剂型替米考星在鸡体内相对生物等效性研究

本试验按单剂量口服的方法对健康蛋鸡进行替米考星可溶性粉和替米考星溶液中主要组分替米考星的生物利用度和药代动力学研究。利用HPLC方法分析不同时间点试验鸡血浆中的药物浓度。药物的药动学参数结果显示,替米考星可溶性粉和替米考星溶液的平均血药浓度-时间曲线下面积(AUC0-48)分别为(16.947±0.624)μg/mL.h和(16.020±0.631)μg/mL.h,没有显著差异;二者AUC0-48比值为1.058,Cmax分别为(0.759±0.012)μg/mL和(0.764±0.012)μg/mL,比值为0.993;替米考星可溶性粉和替米考星溶液的t1/2β、C l(s)、t1/2 Ka和V/F(c)均没有显著差异;二者的tmax分别为(1.211±0.036)h和(1.030±0.063)h虽然有显著差异,但并不能以此说明二者生物学的非等效性。试验结果说明,单剂量口服替米考星可溶性粉和替米考星溶液后,替米考星被迅速吸收,消退缓慢,依据生物等效性的重要评判指标,得出替米考星可溶性粉和替米考星溶液在治疗中可以相互替代。     

替米考星预混剂在猪组织中残留消除规律的研究

为了研究替米考星预混剂在猪体内残留消除规律,试验采用400 mg/kg替米考星预混剂饲喂猪,饲喂过程中及饲喂后不同时间取猪肌肉、肝脏和肾脏,用高效液相色谱法检测替米考星浓度。结果表明:饲喂期间,猪肌肉、肝脏、肾脏中替米考星含量在0.1~1.5μg/g之间,停药14天猪肌肉、肝脏和肾脏中替米考星含量已经降到最高残留限量以下。     

几种动物病原菌对替米考星耐药性的体外诱导

在测定替米考星对鸡毒支原体、多杀巴氏杆菌和猪胸膜肺炎放线杆菌的最小抑菌浓度基础上,采用药物浓度递增法体外诱导3种病原菌对替米考星的耐药性。结果鸡毒支原体经9次传代对替米考星产生了高水平耐药,多杀巴氏杆菌经7~9次传代对替米考星产生了高水平耐药,猪胸膜肺炎放线杆菌经14次传代对替米考星的耐受浓度未发生明显变化;鸡毒支原体和多杀巴氏杆菌替米考星诱导耐药株对红霉素、阿奇霉素、泰乐菌素、吉他霉素和林可霉素表现交叉耐药。研究结果提示,替米考星较易诱导鸡毒支原体和多杀巴氏杆菌产生耐药性,兽医临床应合理应用。     

替米考星、红霉素体外诱导猪胸膜肺炎放线杆菌耐药性的初步研究

采用微量稀释法测定了替米考星和红霉素对5株临床分离猪胸膜肺炎放线杆菌(App)的最小抑菌浓度,并用药物浓度递增法体外诱导App对两种药物的耐药性。结果表明替米考星和红霉素对App都具有很高的体外抑菌活性;经15代诱导,App对替米考星的最高耐受浓度没发生明显变化,而对红霉素的最高耐受浓度有了较大程度的提高,表明App对替米考星不易产生耐药,而对红霉素可缓慢产生耐药。试验结果提示替米考星是治疗App感染的理想药物。     

HPLC法在监控替米考星合成中的应用

采用高效液相色谱法对替米考星合成生产过程进行监控,对泰乐菌素原料A、B两种组分在合成替米考星反应过程中的变化进行了探讨,该项研究成功解决了替米考星合成过程中收率降低的问题。     

替米考星的应用研究进展

替米考星（Tilmicosin）是一种以泰乐菌素为前体半合成的大环内酯类畜禽专用抗生素。80年代由英国Elanco动物保健品公司首先开发成功,替米考星抗菌谱广,具有很强的抗菌活性,与其他大环内酯类药物相似。该药在国外已用于猪、牛、山羊、兔、肉鸡、火鸡等动物因敏感菌引起的感染性疾病,具有良好的治疗效果,特别是呼吸道感染。在国内也已有进口注册产品用于临床,亦有药厂进行替米考星的合成与产品的申报。2005年初,农业部批准山东济兴医化有限公司济宁兽药厂申报的替米考星原料、替米考星预混剂、替米考星注射液为三类新兽药网。为了解替米考星及其应用进展,现将有关抗菌活性、药动学、药效学及药物残留等方面的研究分别概述如下。     

替米考星水溶性粉在家兔体内的药动学研究

为了考察替米考星水溶性粉在家兔体内的药动学特征,本试验分别给受试家兔灌服替米考星、替米考星肠溶微丸、替米考星水溶性粉,以12.5 mg/kg体重剂量给药,采用HPLC方法分析不同时间点受试家兔血浆中替米考星的药物浓度。试验结果显示,新研制的20%替米考星水溶性粉经口服后,药物在家兔体内可被快速吸收达到较高的血药浓度0.413±0.148μg/m L,血药浓度-时间曲线下的面积(AUC)为4.334±0.620μg/m L·h,相对生物利用度(F)达到86.99%,说明替米考星水溶性粉经口服后的生物利用度较高,有利于致病菌细菌的抑制或杀灭。     

替米考星溶液对肉仔鸡人工感染鸡败血霉形体所致慢性呼吸道病的疗效试验

肉仔鸡人工感染霉形体S6株后,用替米考星溶液(以替米考星计)50mg/L、100mg/L、200mg/L进行饮水治疗,同时设酒石酸泰乐菌素可溶性粉饮水对照组,于感染后第2天起连续用药5d。试验结果表明替米考星溶液100mg/L、200mg/L剂量组效果优于替米考星溶液50mg/L和酒石酸泰乐菌素可溶性粉500mg/L组,替米考星溶液治疗慢性呼吸道病的推荐应用剂量为100mg/L。     

替米考星长效混悬剂的研制与质量评价

[目的]利用现代缓释技术,以替米考星为原料药,研制出溶解度较高、疗效强、可减少给药次数的替米考星长效混悬剂,并对其进行质量评价,为该药的批量生产提供可靠依据。[方法]通过正交优化法选择最优处方,并对最优处方进行含量测定试验、稳定性试验和药动学试验。[结果]替米考星长效混悬剂最佳处方为:替米考星原料药2.5g/100 mL,有机溶媒(1,2-丙二醇:乙醇=9:1)占比65%,润湿剂(吐温-80)0.3%,助悬剂(羟丙甲纤维素)5%,抗氧剂(无水亚硫酸钠)0.03%;含量测定结果为合格;影响因素试验发现替米考星长效混悬剂对高温和强光照敏感,对湿度不敏感;加速试验和长期试验发现替米考星长效混悬剂稳定性良好;药动学试验发现替米考星长效混悬剂和实验室自制替米考星溶液的AUC分别为43.164 9μg·h·mL~(-1)和26.206 5μg·h·mL~(-1),替米考星长效混悬剂的相对生物利用度为164.71%。[结论]本试验制得的替米考星长效混悬剂含量合格、稳定性良好、相对生物利用度高,可以批量生产,用于大型养殖场的大规模给药。     

替米考星在绵羊体内的药代动力学研究

5只健康小尾寒羊，采用静脉和皮下注射2种途径以替米考星10mg/kg体重剂量给药，进行体内药代动力学研究。动物给药后在96h内分点采血，血浆样品处理采用甲醇沉淀，离心去蛋白，调节pH值并用氯仿提取替米考星；样品测定采用苯基柱，以反向HPLC测定绵羊血清中的替米考星浓度。结果表明，绵羊静注和皮下注射替米考星的药时数据均符合二室开放模型，替米考星皮下注射和静脉给药在羊体内具有吸收和分布较迅速，消除缓慢，体内分布容积大，生物利用度较高的特点。结果对了解替米考星在绵羊体内的药动学特征以及指导临床正确用药具有重要意义。