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近年来,国家食品药品监督管理局基于药物安全性的考虑对于治疗性蛋白的质量提出了更高的要求,而蛋白多聚体能引起人体免疫反应,被认为是关键质量属性(critical quality attributes,CQA)。采用培养基组分添加试验和操作参数控制试验的方法,系统研究了培养基中氧化还原物质和培养过程参数(温度和p H值)对抗体多聚体形成的影响。结果表明,半胱氨酸的添加能显著抑制多聚体的形成,培养基中半胱氨酸添加浓度增至30 mmol/L,多聚体含量下降40%。而铜离子的添加浓度从500μmol/L降至0μmol/L,多聚体含量则降低了43%。培养温度从35℃降低至32℃,重链结合蛋白(Bi P)和蛋白二硫键异构酶(PDI)的表达水平均提高了89%,细胞翻译后修饰能力显著加强,分泌至上清液中的抗体多聚体含量相应下降了38%。研究结果明确了生产工艺和产品关键属性之间的关系,为后续设计优化以质量为先导的培养过程,生产质量可控、安全、有效抗体药物奠定了基础。 相似文献
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在前期建立的流加培养工艺的基础上,考察培养过程中的pH值对流加培养过程的影响,明确了过程控制参数pH值与产品关键质量属性(critical quality attributes,CQAs)间的联系,建立了产物质量属性和过程操作属性间的关系,并确认pH值为抗体融合蛋白生产工艺中的关键控制参数。结果表明,流加培养过程随着培养pH值的提高,抗体融合蛋白的生物学活性呈一定程度的下降趋势,但唾液酸含量却呈明显的上升趋势;此外,在pH值6.9和pH值7.0的条件下培养过程中的最大细胞密度、活力、蛋白表达量均优于其他条件,确定6.95±0.05为过程的控制pH值。将此培养工艺放到大200 L中试生产规模,结果与2 L反应器的结果基本一致。 相似文献
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