含咪唑啉酮结构的吡唑类对羟基苯基丙酮酸双加氧酶抑制剂的除草活性及选择性研究

农药作用靶标或作用机制的创新是农药科学研究需要解决的关键科学问题之一。对羟苯基丙酮酸双加氧酶(4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase, HPPD)是生物体酪氨酸代谢途径中的关键酶,在不同的生物体内参与的代谢路径不同。前期的研究表明,HPPD抑制剂在医药和除草方面发挥了较大的作用,而近期的研究发现其在抑菌和杀蚊等方面也表现出了潜在的应用价值。本文概述了HPPD在不同生物体中的生理功能,介绍了HPPD在人、植物、吸血节肢动物、真菌体内参与的代谢过程,总结了不同种属来源HPPD的三维结构,概述了HPPD作为靶标在医药以及农药(除草、杀虫、杀菌等)方面的研究现状并进行了展望。

     

含咪唑啉酮结构的吡唑类对羟基苯基丙酮酸双加氧酶抑制剂的除草活性及选择性研究

对羟基苯基丙酮酸双加氧酶（HPPD）是一种重要的除草剂作用靶标。为了发现具有高活性和高选择性的新型HPPD抑制型除草剂,对前期合成的23个含咪唑啉酮结构单元的吡唑类衍生物（2A~2W）进行了深入的生物活性评价和构效关系研究,比较了它们对拟南芥HPPD（AtHPPD）和人源HPPD（hHPPD）抑制活性的差异,从酶水平上总结了该类化合物的结构-活性关系和种属选择性规律,从活体植株水平研究了它们的除草活性。结果表明:部分化合物表现出良好的除草活性和作物安全性,其中化合物2E和2G在150 g/hm2剂量下对荠菜、繁缕、小藜和棒头草抑制活性达到80%以上,且其对作物的安全性也明显优于商品化除草剂硝磺草酮。此外,化合物2P在酶水平上的选择性倍数高达93倍,展示出良好的应用潜力。     

新型吡唑-喹唑啉二酮类对羟基苯丙酮酸双加氧酶抑制剂的设计、合成及生物活性

对羟基苯丙酮酸双加氧酶 (HPPD) 抑制剂近年来因其高活性和低抗性风险成为了除草剂领域的研究热点。喹唑啉二酮被证明是一类具有潜力的骨架结构,为了继续发挥该骨架的优势,在前期工作的基础上,结合已有的构效关系研究结果,设计并合成了30个新型含喹唑啉二酮结构的吡唑类HPPD抑制剂,其结构均经过了高分辨质谱 (HRMS)、核磁共振氢谱 (1H NMR) 和碳谱 (13C NMR) 的表征。酶水平和活体活性测试结果表明,大部分目标化合物展现出了与对照药剂喹草酮相当甚至更优异的酶抑制活性。温室除草活性测试结果表明,目标化合物对6种供试杂草均有一定的生长抑制作用,特别是化合物 9-28 ,在有效成分150 g/hm2剂量下,对6种杂草的防治效果均在80%以上,其中对稗草和马唐的防治效果达100%。最后,培养了代表性化合物 9-28 与拟南芥HPPD的复合物晶体结构,从分子层面说明了该类抑制剂与靶标的结合模式,也为后续该类抑制剂的开发提供了一定的分子基础和设计思路。     

对羟基苯基丙酮酸双氧化酶抑制剂筛选方法研究进展

对羟基苯基丙酮酸双氧化酶(HPPD)是植物体正常生长所必需的质体醌和生育酚生物合成路径中的关键酶,已成为当前最重要的除草剂作用靶标之一。发展快速、可靠的HPPD抑制剂筛选方法对研究小分子化合物与HPPD之间的相互作用,以及开展基于靶酶结构的新型HPPD抑制剂设计均具有重要意义。结合HPPD的结构和功能,文章从生物分析的角度分别就高效液相色谱、同位素标记、偶联法、电化学及简易筛选模型等方法在HPPD抑制剂筛选中的运用进行了总结,并对发展HPPD抑制剂的高通量筛选方法进行了展望。